合理分子設(shè)計(jì)與組合化學(xué)
實(shí)驗(yàn)室k / 2019-04-23
如同許多其他領(lǐng)域一樣，合成領(lǐng)域的實(shí)踐活動(dòng)也因計(jì)算機(jī)的應(yīng)用而發(fā)生了深刻的轉(zhuǎn)變。20世紀(jì)的化學(xué)家、材料科學(xué)家和制藥化學(xué)家們研發(fā)出了各種計(jì)算機(jī)輔助的分子設(shè)計(jì)方法，所設(shè)計(jì)的分子可以具有醫(yī)學(xué)、磁力學(xué)、光學(xué)或電子學(xué)的性能。而這些分子設(shè)計(jì)方法統(tǒng)稱為“合理分子設(shè)計(jì)”技術(shù)，它與過(guò)去采用的經(jīng)驗(yàn)性的更加偶然性的合成過(guò)程形成鮮明對(duì)比。今天的化學(xué)家們可以選擇的計(jì)算程序范圍很廣，這些計(jì)算程序通常采用計(jì)算機(jī)計(jì)算、組合和隨機(jī)化等方式來(lái)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。
“二戰(zhàn)”后出現(xiàn)了采用數(shù)字計(jì)算來(lái)研究量子理論的計(jì)算化學(xué)，它利用研發(fā)出來(lái)的機(jī)器進(jìn)行密碼破解并支持原子彈研究。計(jì)算化學(xué)開(kāi)始時(shí)是只接近于物理學(xué)的基礎(chǔ)研究。研究者們的目的是從頭開(kāi)始構(gòu)建化學(xué)物質(zhì)，從最根本的原子信息和物理學(xué)的基礎(chǔ)規(guī)則開(kāi)始，利用計(jì)算機(jī)來(lái)計(jì)算什么樣的化學(xué)物質(zhì)是可能存在的。計(jì)算化學(xué)采取的是自下而上的方法，從這個(gè)方面看，它的原始形式接近于納米技術(shù)。計(jì)算機(jī)也被運(yùn)用于與工業(yè)過(guò)程相關(guān)的大型系統(tǒng)的分子力學(xué)模型。在20世紀(jì)70年代早期，塞勒斯·利文撒爾基于麻省理工學(xué)院的多路存取計(jì)算機(jī)程序所得到的X射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)研發(fā)出一種數(shù)字模擬化學(xué)行為的技術(shù)。這種方法通過(guò)在計(jì)算機(jī)上模擬化學(xué)行為來(lái)找出潛在化合物的合成可操作性，從而避免了合成成本的浪費(fèi)。他對(duì)三種不同因素進(jìn)行了探案：熱力學(xué)性質(zhì)、電子學(xué)性質(zhì)和分子的空間構(gòu)型。例如，通過(guò)觀察一個(gè)化合物的三維旋轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)模型，研究人員可以預(yù)測(cè)出一個(gè)小分子可能與一個(gè)蛋白質(zhì)發(fā)生怎樣的相互作用。研究者們沒(méi)有僅限于使用分子模型圖來(lái)觀察這些虛擬的分子，并且還研發(fā)出對(duì)這些分子進(jìn)行操控的方法。
.jpg "化學(xué)組合技術(shù)")
組合化學(xué)也屬于一種計(jì)算機(jī)輔助方法，它是在化學(xué)和制藥工業(yè)中研發(fā)起來(lái)的，是建造和鑒別潛在有用物質(zhì)的廉價(jià)方式。組合化學(xué)法是反應(yīng)一系列起始原料以生成所有可能的組合物然后再確定哪一些產(chǎn)物是感興趣的。在組合化學(xué)中，計(jì)算機(jī)的應(yīng)用不是為了避免實(shí)際操作“臟亂的”合成反應(yīng)，也不是為了像計(jì)算化學(xué)一樣計(jì)算分子的生成，組合化學(xué)過(guò)程開(kāi)始于制備一系列組成不同的相關(guān)化合物，目的是快速小量制備出這些化合物。一旦找到一條普適簡(jiǎn)單的合成路線并進(jìn)行優(yōu)化后，則幾千個(gè)化合物可以通過(guò)這條路線合成出來(lái)，然后進(jìn)行特定用途、性能的篩選。這種思路的宗旨是獲得與識(shí)別的各個(gè)靶蛋白相匹配的各種分子“庫(kù)”，從而實(shí)現(xiàn)最大可能多樣性而不會(huì)有任何冗余。然后在計(jì)算機(jī)運(yùn)行“演化算法”輔助下，研究者們能夠選擇出最符合生理目標(biāo)或者其他目標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)。因此，這是一個(gè)把經(jīng)驗(yàn)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果——通常來(lái)自自動(dòng)化過(guò)程——與計(jì)算機(jī)技術(shù)相結(jié)合的過(guò)程。
組合化學(xué)也可以認(rèn)為是一種形式的“合理”設(shè)計(jì)，它借助組合數(shù)學(xué)規(guī)則和計(jì)算程序篩選的運(yùn)用，希望淘汰僅僅依靠機(jī)緣巧合的常規(guī)篩選方法。然而，一些化學(xué)家會(huì)認(rèn)為，組合化學(xué)是卑劣的物質(zhì)制造方法，皮埃爾·拉斯洛（Pierre Laszb）甚至提到”組合化學(xué)是低能拙劣的科學(xué)研究”。在拉斯洛看來(lái)，組合化學(xué)簡(jiǎn)直可以說(shuō)是對(duì)科學(xué)化學(xué)的“性變態(tài)”行為，可悲到只有一個(gè)目標(biāo)，即化合物的增殖。
但是，組合化學(xué)不只是一個(gè)康價(jià)和快速的希望制備出可以用作藥物或者其他某種商業(yè)用途的分子制備方法。某種程度上它也是一種類似于18世紀(jì)制作出親和力表的化學(xué)家們的探索性的化學(xué)實(shí)踐方法。這些化學(xué)家們操作了好幾百個(gè)反應(yīng)才把親和力表整理出來(lái)，因而再一次說(shuō)明了化學(xué)的“自然歷史”傳統(tǒng)。的確，這些親和力表類似于現(xiàn)代的參考文獻(xiàn)，分子庫(kù)可以說(shuō)是現(xiàn)代版的自然歷史典藏，里面通常包含藥典中描述的化合物以及許多其他或多或少屬于外來(lái)的物種。
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