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 3,4二氯苯乙醛

 

中文名稱     3,4二氯苯乙醛

中文同名     3,4二氯苯乙醛

英文名稱     (3,4-DICHLOROPHENYL)ACETALDEHYDE

化學式        C8H6Cl2O

分子量        189.04

CAS編號    93467-56-2

質(zhì)檢信息

熔點 41-43 °C(lit.) 

沸點 118-120 °C18 mm Hg(lit.) 

密度 1.3256 (rough estimate) 

蒸氣壓 0.2 mm Hg ( 20 °C) 

折射率 1.5750 (estimate) 

閃點 >230 °F

化學特性

1.白色結晶粉末

產(chǎn)品用途

1.醫(yī)藥中間體。

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風的庫房。

2.應與氧化劑、食用化學品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。      

4.遠離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設備。

6.排風系統(tǒng)應設有導除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風設置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設備和工具。

9.儲區(qū)應備有泄漏應急處理設備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

一種3,4-二甲氧基苯乙醛的制備方法

背景技術

鹽酸維拉帕米(Verapamil Hydrochloride Tablets)又名異博定為罌粟堿的衍 生物，是一種鈣離子內(nèi)流的抑制劑(慢通道阻滯劑)，在心臟、鈣離子內(nèi)流受抑制使竇房結 和房室結的自律性降低，傳導減慢，但很少影響心房、心室肌和房室間旁路的傳導。鈣離子 內(nèi)流受抑制還使心肌細胞興奮一收縮偶聯(lián)中鈣離子的利用減低，影響收縮蛋白的活動，心 肌縮減弱，心臟作功減少，心肌氧耗減少。對血管、鈣離子內(nèi)流受抑制使平滑肌細胞內(nèi)鈣離 子的利用減低，收縮蛋白活動受影響，平滑肌松弛，血管張力降低，動脈壓下降，心室后負荷 減低。臨床上異博定可用于抗心律失常及抗心絞痛。對于陣發(fā)性室上性心動過速最有效; 對房室交界區(qū)心動過速療效也很好；也可用于心房顫動、心房撲動、房性早搏。3，4_ 二甲氧基苯乙醛是維拉帕米、左旋多巴等藥物的重要中間體[1、2]。文獻報 道該化合物的合成方法中，以藜蘆醛為原料的方法最有實用意義，但其中K Ogura等人所用 方法需高壓和鈀碳催化，不僅條件苛刻，而且收率低[3] ；K Haridas等人所用方法要求瞬 時高溫反應5min)，也較難實。鹽酸維拉帕米、左旋多巴藥物已普遍應用于臨床，市 場需求量很大。其上述兩種藥物的合成方法中均用到一個重要的中間體3，4_ 二甲氧基苯 乙醛。目前文獻報道的3，4_ 二甲氧基苯乙醛合成方法有多種，特別強調(diào)的是以3，4_ 二 甲氧基苯甲醛為原料的制備方法在實際生產(chǎn)中具有操作簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)的實用意 義，因此，以3，4- 二甲氧基苯甲醛為原料制備3，4- 二甲氧基苯乙醛的合成方法相關文獻報 道如下K Ogura《Communications》1975，6 :385-387報道的方法需要高壓和鈀碳催化，條 件苛刻，收率低。K Haridas《Indian Journal of Chemistry)) 1987, 26 (B) : 1018-20。報道的方法 需要瞬時高溫反應5分鐘)，難于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。在USP50576M中，Cannata等采用Darzens縮合，堿水解，脫羧反應，連續(xù)操作，條 件溫和，但所用試劑2- 丁醇鉀和氯乙酸-2- 丁酯價格較高，造成原料成本提高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服上述方法的缺點與不足，提供一種經(jīng)濟、簡便的以3，4_ 二甲 氧基苯甲醛為原料制備3，4_ 二甲氧基苯乙醛，所得產(chǎn)品收率高。本發(fā)明的技術方案如下一種3，4- 二甲氧基苯乙醛的制備方法，包括達森縮合、水解，脫羧三步反應，其特 征在于，用金屬鈉制備甲醇鈉，在甲醇鈉作用下，3，4_ 二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯進行 Darzens縮合，然后在混合溶劑中水解、脫羧制得3，4- 二甲氧基苯乙醛。H2

HgOO^-^i^ C-CHO本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于所述3，4-二甲氧基苯甲醛與氯乙酸甲酯的 毫摩爾比為1 1.5mmol。本發(fā)明所述的制備方法中有機溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四氫呋喃； 混合溶劑為二甲基甲酰胺與四氫呋喃或二甲基甲酰胺與二氯甲烷。本發(fā)明在進行達森縮合反應時溫度控制在10-40°C，優(yōu)選室溫；反應時間控制在 8-48小時，優(yōu)選24小時。達森縮合反應結束后，采用常用的提取方法提取，所用溶劑為苯，甲苯；二氯甲烷， 三氯甲烷；乙酸乙酯或乙酸甲酯等；其中優(yōu)選二氯甲烷，提取液干燥后直接水解，所述水解 反應的混合溶劑為二氯甲烷與乙醇或甲苯與乙醇。然后加入乙醇的氫氧化鉀溶液中制備鉀 鹽。鉀鹽采用通用方法脫羧制備3，4_ 二甲氧基苯乙醛。

具體實施例方式

以下實施例用來幫助理解本發(fā)明，并且不用于也不應被解釋為以任何方式對所列 出的權利要求中發(fā)明的限制。其中原料可以參考實施例的方法制備或在市面上購買。實施例1將3，4-二甲氧基苯甲醛9. 5g，氯乙酸甲酯5. 8ml，碳酸鉀8g，甲醇鈉25ml，加入反 應瓶，室溫攪拌反應48小時，加入IOOml水和40ml 二氯甲烷，分層，水層用50ml 二氯甲烷 提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液滴入5g氫氧化鉀與IOOml乙醇溶 液中，析出固體，室溫攪拌反應4小時，冷卻至0°C，過濾，得鉀鹽。固體鉀鹽加入水，二氯甲烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應4小時，分 層，水層用50ml 二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶 劑，得淡黃色液態(tài)3，4-二甲氧基苯乙醛。收率78%。HPLC彡98%。實施例2將3，4-二甲氧基苯甲醛19g，氯乙酸甲酯Hml，碳酸鉀20. 9g，四氫呋喃25ml， 甲醇鈉0. 9g，加入反應瓶，室溫攪拌反應M小時，加入IOOml水和50ml甲苯，分層，水層 用50ml甲苯提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液滴入15g氫氧化鉀與 50ml乙醇溶液中，析出固體，室溫攪拌反應4小時，冷卻至2°C，過濾，得鉀鹽。固體鉀鹽加入水，二氯甲烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應4小時，分 層，水層用50ml 二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶 劑，得淡黃色液態(tài)3，4-二甲氧基苯乙醛。收率78.4%。HPLC >98.5%。實施例3將3，4_ 二甲氧基苯甲醛6. 5g，氯乙酸甲酯:3ml，氫氧化鉀2. 5g，二甲基甲酰胺 12. 8ml，二氯甲烷12. 5ml，甲醇鈉1. 4g，加入反應瓶，40°C，攪拌反應72小時，加入IOOml水 和IOml 二氯甲烷，分層，水層用40ml 二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干 燥，過濾，濾液滴入4. 5g氫氧化鉀與IOOml乙醇溶液中，析出固體，室溫攪拌反應4小時，冷卻至0°C，過濾，得鉀鹽。固體鉀鹽加入水，二氯甲烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應4小時，分 層，水層用50ml 二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶 劑，得淡黃色液態(tài)3，4-二甲氧基苯乙醛。收率67%。HPLC >99%。實施例49. 4g，氯乙酸甲酯5ml，碳酸鈉9. 5g，二甲基乙酰胺與四氫呋喃(1 1)的混合溶 劑30ml，甲醇鈉3. 5g，加入反應瓶，室溫攪拌反應72小時，加入IOOml水和50ml 二氯甲烷， 分層，水層用40ml 二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液滴入 6g氫氧化鉀與40ml甲醇溶液中，析出固體，室溫攪拌反應4小時，冷卻至0°C，過濾，得鉀

Τττ . ο固體鉀鹽加入水，二氯甲烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應6小時，分 層，水層用40ml 二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶 劑，得淡黃色液態(tài)3，4-二甲氧基苯乙醛。收率78%。HPLC99. 5%。實施例5168g，氯乙酸甲酯105ml，碳酸鈉100g，二甲基甲酰胺與二氯甲烷(1 1)的混合 溶劑255ml，甲醇鈉60g，加入反應瓶，室溫攪拌反應M小時，加入500ml水和200ml 二氯甲 烷，分層，水層用IOOml 二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液 滴入72氫氧化鉀與500ml甲醇溶液中，析出固體，室溫攪拌反應4小時，冷卻至0°C，過濾，

得鉀鹽。固體鉀鹽加入水，二氯甲烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應4小時，分 層，水層用200ml 二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶 劑，得淡黃色液態(tài)3，4-二甲氧基苯乙醛。收率85%。HPLC 99.1%。

權利要求

1.一種3，4_ 二甲氧基苯乙醛的制備方法，包括達森縮合、水解，脫羧三步反應，其特 征在于，用金屬鈉制備甲醇鈉，在甲醇鈉作用下，3，4_ 二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯進行 Darzens縮合，然后在混合溶劑中水解、脫羧制得3，4- 二甲氧基苯乙醛。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述3，4-二甲氧基苯甲醛與氯乙酸甲酯 的毫摩爾比為1 1.2mmol。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺或四氫呋喃；混合溶劑為二甲基甲酰胺與四氫呋喃或二甲基甲酰胺與二氯甲烷。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水解反應的混合溶劑為二氯甲烷與 乙醇或甲苯與乙醇。

全文摘要

本發(fā)明公開了3，4-二甲氧基苯乙醛的制備方法，它是包括達森縮合、水解，脫羧三步反應，其特征在于，用金屬鈉制備甲醇鈉，在甲醇鈉作用下，3，4-二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯進行Darzens縮合，然后在混合溶劑中水解、脫羧制得3，4-二甲氧基苯乙醛。本發(fā)明的制備方法避免了價格較高的叔丁醇鉀，所制成的3，4-二甲氧基苯乙醛收率高，含量穩(wěn)定，工業(yè)操作簡單，更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。