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 2-乙酰基噻吩

中文名稱     2-乙酰基噻吩

中文同名     甲基-2-噻吩基酮;2-噻酚乙酮

英文名稱     2-Acetylthiophene

化學(xué)式        C6H6OS

分子量        126.18

CAS編號(hào)    88-15-3

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目       指標(biāo)值

含量,％         ≥99%

灼燒殘?jiān)?以硫酸鹽計(jì))，％ ≤0.01

PSA：        45.31000

LOGP：      1.95070

熔點(diǎn) 10-11 °C(lit.) 

沸點(diǎn) 214 °C(lit.) 

密度 1.168 g/mL at 25 °C(lit.) 

蒸氣壓 2.7 hPa (50 °C) 

折射率 n20/D 1.565(lit.) 

閃點(diǎn) 196 °FChemicalBook

化學(xué)特性

2-乙酰噻吩為無色至棕色液體，對(duì)空氣和光敏感。溶于氯仿和己烷，微溶于水。熔點(diǎn) 9-11℃。沸點(diǎn) 211-214℃/760mmHg。密度 ρ(20)1.168-1.175g/mL。折光率 n20/D1.565-1.568。閃點(diǎn) 204.8℉/96℃，吞咽致命，有毒。

產(chǎn)品用途

1.2-乙酰噻吩用作噻吩的衍生物，是生產(chǎn)醫(yī)藥的中間體，主要用于制造頭孢噻啶、頭孢噻吩鈉等藥物。

2.廣泛應(yīng)用于香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥、化學(xué)工業(yè)等領(lǐng)域。

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。      

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

生產(chǎn)方法

在磷酸存在下噻吩與乙酐反應(yīng)將乙酐，85%磷酸和噻吩投入反應(yīng)鍋，攪拌，逐步加熱到回流溫度(96-97℃)保持回流2.5h，冷卻，水洗，分去水層。將所得油層先常壓后減壓蒸餾，收集蒸出物，靜置，分去水層，所得回收噻吩，供下批投料再用。鍋內(nèi)殘留的油狀物，經(jīng)減壓蒸餾，收集89-90℃(1.33kPa)餾分即得成品。收率85.7%。相似的方法是由噻吩與乙酰氯反應(yīng)，這個(gè)反應(yīng)是四氯化錫存在下進(jìn)行的。ChemicalBook

酰基苯酚衍生物的制作方法

本發(fā)明系涉及以下述通式[Ⅰ]所示的?；椒友苌?/span>

式中R1表示環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，或

(其中A表示氧、硫或NR5;R5表示氫或烷基;而R6為氫。烷基或鹵素);

R2表示烷基或環(huán)烷基;

R3和R4可以是相同或不同的基團(tuán)，各自表示氫、取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基，或者R3和R4相結(jié)合，與鄰接的氮原子一起形成環(huán)狀氨基。

正如下文所詳細(xì)描述的，有關(guān)本發(fā)明之化合物具有鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用，作為藥物是很有用的。

以往人們一般使用各種類固醇型和非類固醇型的藥物作為抗炎癥鎮(zhèn)痛劑。類固醇型藥物具有優(yōu)良的抗炎癥作用，對(duì)關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病等顯示出顯著的效果，但通過持續(xù)使用，則發(fā)現(xiàn)有激素作用等嚴(yán)重副作用，以致成為治療上大的障礙。

又，非類固醇型藥物具有同樣優(yōu)良的抗炎癥作用，但通過持續(xù)使用發(fā)現(xiàn)會(huì)產(chǎn)生胃腸障礙，這雖與類固醇型藥物不同，但同樣存在不能令人滿意的狀況。

另一方面，業(yè)已知道4-?；?2，6-二叔丁基苯酚衍生物中的某種物質(zhì)具有環(huán)氧酶阻礙作用和角叉菜膠(カラゲニン)浮腫抑制作用。例如據(jù)報(bào)道，類似于本發(fā)明化合物的一種稱之為R-830(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基-2-噻吩基酮;AgentsandActions，12，5，1982)的化合物具有角叉菜膠浮腫抑制作用。

本發(fā)明者們?cè)噲D發(fā)現(xiàn)一種物質(zhì)，它能同時(shí)滿足下述兩個(gè)條件(1)能充分彌補(bǔ)上述缺點(diǎn);

(2)而且具有足夠的抗炎癥作用，并以此為目標(biāo)持續(xù)不斷地進(jìn)行了研究。因此，本發(fā)明的目的即在于以上兩點(diǎn)。

本發(fā)明的要點(diǎn)在于以通式[Ⅰ]所示化合物的這種結(jié)構(gòu)。有關(guān)本發(fā)明的化合物是文獻(xiàn)上尚未記載的新穎化合物，它不僅具有以下所述的優(yōu)異的藥效，而且毒性低。

以下將對(duì)本發(fā)明之化合物進(jìn)行詳細(xì)描述。

在通式[Ⅰ]中，作為以R1所表示的環(huán)烷基宜為碳原子數(shù)5-7的基團(tuán)，例如可列舉出環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等。而作為芳基，則宜為碳原子數(shù)6-10的基團(tuán)，例如可列舉出苯基、α-萘基和β-萘基等。這些芳基也可在任意位置具有任意數(shù)量的取代基。作為這類取代基，可列舉出烷基、鹵素或三氟甲基等。其中，所說的烷基宜為1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，例如可列舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基等。而作為囟素，則可列舉出氯、氟、溴和碘等。

作為

可列舉出2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基和3-吡咯基等。而且這些基團(tuán)也可在任意位置具有任意數(shù)目的取代基。有關(guān)這類取代基，可列舉出烷基或鹵素等。其中，烷基和鹵素均可是前述所列舉的基團(tuán)。

以R2所示的烷基，可以是前述所列舉的基團(tuán)。而環(huán)烷基亦可以是前述所列舉的基團(tuán)。

以R3、R4所示的烷基，宜為1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，例如可列舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基和異辛基等。作為這類烷基的取代基;則可列舉出羥基、2-5個(gè)碳原子的酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)、羧基或氨基甲酰等。

作為鏈烯基，可以是2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，例如可列舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。而作為環(huán)烷基來說，則可列舉上述R1中所記述的基團(tuán)。

當(dāng)R3和R4與鄰接的氮原子一起形成環(huán)狀氨基時(shí)，則該基團(tuán)宜由5-7個(gè)原子所組成的基團(tuán)，而且也可含有氧、硫和氮原子等，以作為環(huán)的構(gòu)成成分。這類環(huán)狀氨基可被列舉如下吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉基和高哌嗪基等。

上述環(huán)狀氨基也可在其任意位置上具有任意數(shù)量的取代基。這類取代基可被列舉出1-4個(gè)碳原子的烷基、羥基烷基和羥基等。

作為本發(fā)明化合物的鹽，可列舉如下鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸之類無機(jī)酸的鹽;以及草酸、酒石酸、馬來酸、苯磺酸之類有機(jī)酸的鹽。

本發(fā)明化合物例如可用以下所述的方法制備。

A法

(式中R1、R2、R3和R4均與前述相同)。

使?；椒友苌颷Ⅲ]與仲胺[Ⅳ]反應(yīng)，由此制備本發(fā)明化合物[Ⅰ]。上述反應(yīng)為曼尼希反應(yīng)(或稱氨基甲基化的反應(yīng))，反應(yīng)系在醛的存在下，無溶劑或在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溶劑可采用此種反應(yīng)通常所用的一些溶劑。例如可用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的醇類，四氫呋喃、二噁烷等的醚類，乙腈、二甲基甲酰、二甲基亞砜、環(huán)丁砜等的非質(zhì)子性溶劑，以及水或它們的混合物。作為醛類，則可使用在曼尼希反應(yīng)時(shí)具有與甲醛等效作用的試劑，例如仲甲醛、甲醛水、甲醛縮二甲醇、甲醛縮二乙醇、哌啶基甲基鄰苯二甲酰亞胺、六亞甲基四胺等。

醛和仲胺的使用量為通式[Ⅲ]所示化合物的約1-10倍摩爾量已足夠。另外仲胺可以鹽的形式使用。反應(yīng)溫度通常宜為0-100℃。反應(yīng)時(shí)間隨原料、醛的種類、反應(yīng)溫度等而異一般1-40小時(shí)業(yè)已足夠。

起始原料[Ⅲ]包括新穎的化合物，可按下文參考例所示的方式，例如按下述方法制備

(式中R1和R2均如前述，而X表示鹵素)。

通式[Ⅲ]所示的化合物系通過苯酚衍生物[Ⅱ]和?；兜姆磻?yīng)而制得。本反應(yīng)系弗里德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反應(yīng)或此種類型的反應(yīng)，反應(yīng)是在對(duì)該反應(yīng)呈惰性的溶劑中，根據(jù)需要可在合適的路易酸存在下進(jìn)行。

反應(yīng)溶劑可采用這類反應(yīng)通常所用的溶劑。例如可使用二硫化碳、硝基苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷和四氯乙烷等的囟化烴類，以及苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴等。

作為路易斯酸來說，可以采用氯化錫、氯化鈦、氯化鋅、氯化鐵、三溴化硼、三氟化硼和濃硫酸等。其中尤以四氯化鈦和氯化亞錫為佳。

路易斯酸和?；鹊氖褂昧繛橥ㄊ絒Ⅱ]所示化合物的1-6倍的摩爾量，其中以等摩爾至少量過剩的摩爾量為佳。反應(yīng)溫度通常宜為-20℃-40℃。反應(yīng)時(shí)間隨原料、觸媒、反應(yīng)溫度等而異，通常4-12小時(shí)已中夠。

(式中R2和X的定義均如前述;R8是羥基的保護(hù)基;R7為芳基或以

所示的芳香族雜環(huán);A和R6的定義均如前述。)使?；u[Ⅵ]與以R7H所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)而制備通式[Ⅴ]所示的化合物。后者[Ⅴ]通過脫保護(hù)反應(yīng)可容易地轉(zhuǎn)變成通式[Ⅲ]所示的化合物。本反應(yīng)可在實(shí)質(zhì)上與前述(1)的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。

以R8所示的保護(hù)基，茲可列舉出烷基、芳烷基、?；裙牧u基保護(hù)基。

對(duì)于保護(hù)基脫除反應(yīng)，可根據(jù)保護(hù)基的種類而采取公知的方法進(jìn)行。例如，當(dāng)R8為烷基時(shí)，則采用借助于酸的脫烷基化反應(yīng)。當(dāng)R8為芳烷基時(shí)，可采用還原的脫芳烷基化反應(yīng)或借助于酸的加水分解反應(yīng)。而在R8為?；那闆r下，則可采用堿加水分解反應(yīng)。

B法

(式中R1、R2、R3和R4的定義均如前述，而X表示鹵素。)可使通式[Ⅶ]所示的化合物與通式[Ⅳ]的胺在堿的存在下，并在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，以制備式[Ⅰ]的化合物。上述反應(yīng)可以使用下列化合物作為反應(yīng)溶劑水，甲醇、乙醇、丙醇等的低級(jí)醇類，丙酮、甲基乙基酮等的酮類，甲基溶纖素、乙二醇二甲基醚等的クライム類，二噁烷、乙醚、四氫呋喃等的醚類，二氯甲烷、氯仿等的囟化烴類，苯、甲苯、二甲苯等的烴類，乙腈等的極性溶劑，以及二甲基亞砜，二甲基甲酰胺或它們的混合溶劑。作為堿基來說，可以使用堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)等的無機(jī)堿，三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、吡啶、乙醇鈉等的有機(jī)堿。根據(jù)需要，為促進(jìn)反應(yīng)，也可在添加1-1.5倍摩爾的碘化鈉或碘化鉀等的條件下進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)反應(yīng)溫度雖無特別限制，但通常為室溫至150℃左右。胺[Ⅳ]的用量通常高于其與[Ⅶ]的等摩爾之比，其中以1-1.2倍摩爾的用量為佳。

起始原料[Ⅶ]可由下文實(shí)施例所示的方式，例如借助于下述方法制備

(式中R1、R2和X均如前述)使鹵化氫和甲醛與通式[Ⅲ]所示的化合物反應(yīng)而制備[Ⅶ]。上述反應(yīng)是布蘭-奎萊脫(Blance-Quelet)反應(yīng)，系在惰性溶劑或無溶劑的情況下，根據(jù)需要可在觸媒存在下，在0-200℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)溶劑可采用苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類，氯仿、四氯化碳等的囟化烴類，以及石油，二硫化碳，正磷酸，醋酸，硫酸，氯磺酸或它們的混合物等。上式中甲醛也可用二噁烷、二甲氧基甲烷、囟代甲基醚、雙(囟代甲基)醚等代替。此外，觸媒可以用氯化鋅、溴化鋅、氯化鋁和硫酸等。

如上方式制備的目的物[Ⅰ]可借助于公知的方法，用游離堿或酸加成鹽的形式，通過諸如濃縮、液性變換、轉(zhuǎn)溶、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、分餾、色層分離等手段進(jìn)行分離提純。

本發(fā)明化合物作為藥物施用時(shí)，則可以化合物本身的形式或以藥物組合物(或藥劑)的形式施與人和動(dòng)物，其中所謂藥物組合物是由醫(yī)藥上容許的無毒且惰性的載體和分散在載體中的例如含量為0.1-99.5%(尤以0.5%-90%為佳)的本發(fā)明之化合物組成。

可以用一種以上的固態(tài)、半固態(tài)或液狀的稀釋劑、填充劑以及其他配方用助劑作為載體。藥物組成物宜以施用單位的形式給藥。本發(fā)明之藥物組成物可以經(jīng)口、組織內(nèi)、局部(經(jīng)皮膚給藥等)或直腸的途徑給藥。不言而喻，要以適合于這些施用方式的劑型給藥。例如口服的方式特別適宜。

作為鎮(zhèn)痛解熱抗炎癥劑施用的用量宜在考慮患者的年齡和體重等狀況，以及給藥途徑和疾病的性質(zhì)與程度等這些因素進(jìn)行配制，但通常對(duì)于成人來說，本發(fā)明的有效成分量以每日計(jì)一般為0.1-1000毫克/天/人的范圍，其中尤以30-600毫克/天/人的范圍為佳。有時(shí)候，少于上述劑量也已足夠，或者與之相反，有時(shí)也會(huì)要求超過以上用量。而且可以在1天中分成數(shù)次給藥。

實(shí)施例以下列舉了參考例和實(shí)施例，以對(duì)本發(fā)明作更為詳細(xì)的說明。

參考例13-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基二苯甲酮將20.86克四氯化鈦溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，在用冰冷卻和攪拌下，向上述溶液滴加14.7克苯甲酰氯，然后在相同溫度下滴加15.0克2-叔丁基苯酚，再在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液置于冰水中，并用乙醚萃取。乙醚層用水洗滌后，用飽和碳酸氫鈉洗凈，接著再用水洗滌后，用硫酸鎂干燥(亦即除去水分)。蒸出乙醚后，在殘留物中加入正己烷，由此使所需的化合物結(jié)晶析出。過濾后進(jìn)行干燥，最終得到11.2克晶體。

參考例23-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基-2-噻吩基酮將865.5克四氯化鈦溶解在2.3升的1，2-二氯乙烷中，然后在冰冷卻下向上述溶液滴加502.2克的2-噻吩甲?；?，20分鐘后滴加完畢。接著再滴加517.4克的2-叔-丁基苯酚，滴加時(shí)間為30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)半。將反應(yīng)液注入2公斤的冰中，并用6.0升乙醚萃取。乙醚層經(jīng)水洗后，再相繼用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗凈，接著再進(jìn)行干燥和減壓濃縮。在濃縮液中加入正己烷，放置過夜。析出的晶體用過濾收集后，用正己烷洗凈，最終得到576.2克微黃色晶體，此即為所需的化合物。

熔點(diǎn)180-181℃(苯)按上述同樣的方式進(jìn)行，得到以下化合物(1)3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基-4′-甲基二苯甲酮，熔點(diǎn)209-210℃(乙酸乙酯);

(2)4′-氯-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基二苯甲酮，熔點(diǎn)205-206℃(乙酸乙酯);

(3)3′-氯-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基二苯甲酮，熔點(diǎn)173-174℃(石油醚/乙酸乙酯);

(4)3-(1-甲基丙基)-4-羥基二苯甲酮，熔點(diǎn)95-96℃(石油醚/乙酸乙酯);

(5)3-(1，1-二甲基乙基)-4′-氟-4-羥基二苯甲酮，熔點(diǎn)203-204℃(乙酸乙酯);

(6)1-萘-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基酮，熔點(diǎn)177-178℃(乙酸乙酯);

(7)環(huán)己基-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基酮，熔點(diǎn)142-143℃(乙酸乙酯/正己烷);

(8)3-環(huán)己基-4-羥基二苯甲酮，熔點(diǎn)199-200℃(乙酸乙酯);

(9)3-(1，1-二甲基乙基)-2′-氟-4-羥基二苯甲酮，熔點(diǎn)152-153℃(正己烷/乙酸乙酯);

(10)2-萘基-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基酮，熔點(diǎn)189-190℃(乙酸乙酯);

(11)3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基-2-2-呋喃基酮，熔點(diǎn)146-148℃;

(12)3-環(huán)己基-4-羥基苯基-2-噻吩基酮，熔點(diǎn)203-204℃(乙醚/正己烷);

(13)3-(1-甲基乙基)-4-羥基苯基-2-噻吩基酮，熔點(diǎn)132-133℃(正己烷);

(14)3-(1-甲基丙基)-4-羥基苯基-2-噻吩基酮，熔點(diǎn)90-92℃(正己烷);

(15)3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基-2′-三氟甲基二苯甲酮，熔點(diǎn)160-161℃(正己烷);

(16)3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基-2′，6′-二氯二苯甲酮，熔點(diǎn)229-230℃(正己烷);

參考例33-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基-5-溴-2-2-噻吩基酮將5.4克的3-(1，1-二甲基乙基)-4-乙酸基苯甲酰氯和4.5.克的2-溴噻吩溶于60毫升的1，2-二氯乙烷中，然后在冰冷卻和攪拌下向上述溶液滴加5.8克氯化亞錫。反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜后，置于冰水中，用乙醚萃取，乙醚層相繼用水和飽和食鹽水洗凈后，蒸出乙醚，在殘留物中加入100毫升的10%氫

氧化鈉水溶液和50毫升乙醇，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)完畢后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸，使之酸化，然后用乙醚萃取。乙醚層經(jīng)飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸出乙醚后，殘留物用硅膠柱色層分離，并用氯仿洗脫。濃縮含有目的物的級(jí)分，使所得的油狀物在氯仿和正己烷中結(jié)晶，由此得到4.0克晶體，熔點(diǎn)為197-199℃。

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產(chǎn)品信息
[顏色]	黃色
[重量]	25ml
危險(xiǎn)性類別
[危險(xiǎn)性類別]	危險(xiǎn)化學(xué)品