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 L-5-甲基四氫葉酸鈣

中文名稱     L-5-甲基四氫葉酸鈣

中文同名     L-甲基葉酸鹽

英文名稱     Levomefolate calcium

化學(xué)式        C20H23CaN7O6

分子量        497.52

CAS編號    151533-22-1

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目       指標(biāo)值

含量,％         ≥95%

灼燒殘?jiān)?以硫酸鹽計(jì))，％≤ 0.1

PSA：        208.43000

LOGP：     -1.67900

熔點(diǎn) >300 °C(lit.) 

沸點(diǎn) 209.98°C (rough estimate) 

密度 1.86 

折射率 1.8010 (estimate)

化學(xué)特性

L-5-甲基四氫葉酸鈣為白色粉末，是L-5-甲基四氫葉酸的鈣鹽，屬于葉酸族維生素(維生素B9，葉酸)，它是葉酸的一種輔酶形式。l-5-甲基四氫葉酸鈣(5-mthf)，是葉酸自然產(chǎn)生的成鹽甲基衍生物形式，5-mthf亦稱為左旋甲基葉酸，它是葉酸最具生物活性和功能的形式，比普通葉酸更容易吸收。

產(chǎn)品用途

1.l-5-甲基四氫葉酸鈣(5-mthf)，是葉酸自然產(chǎn)生的成鹽甲基衍生物形式，5-mthf亦稱為左旋甲基葉酸 ，它是葉酸最具生物活性和功能的形式，比普通葉酸更容易吸收。

2.普通葉酸必須轉(zhuǎn)換為l型甲基葉酸才能參與的兩個(gè)主要代謝途徑：甲基化過程及dna合成，通常出現(xiàn)在人體血漿和細(xì)胞內(nèi)的游離葉酸存在的唯一形式是5 - mthf。

3.缺乏葉酸通常是由于維生素缺乏導(dǎo)致吸收不足，在懷孕和哺乳，兒童成長期間加大葉酸的需要，在吸收或新陳代謝改變或藥品影響下，食用葉酸豐富的食物不能保證提供的劑量，因此需要給與補(bǔ)充。

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。      

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

L-5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法

【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用L-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法。在氮?dú)饬飨?，?/span>L-甲基四氫葉酸鈣懸浮在乙醇中，另取溶于水的有機(jī)堿的鹽酸鹽或硫酸鹽或游離堿，慢慢加到L-甲基四氫葉酸鈣乙醇懸浮液中；將上述混合物充分?jǐn)嚢?，保?-20℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，滴加丙酮，靜置24小時(shí)；過濾，用冷乙醇/水洗滌，25-40℃真空干燥。

【專利說明】L-5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】

[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及到有機(jī)藥物L(fēng)-5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法。

【背景技術(shù)】

[0002]L-5-甲基四氫葉酸的化學(xué)名稱為N-(5-甲基)-6(S)_5，6，7，8，-四氫蝶?；?L-谷氨酸，簡稱L-5-MTHF或(6S)-5-MTHF。L-5-甲基四氫葉酸是組織和血液葉酸的主要形式，參與體內(nèi)多種重要的生化反應(yīng)(如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等)。天然存在的5-MTHF僅為L-型，而其化學(xué)合成的光學(xué)異構(gòu)體D-型無生物活性的，通過腎臟排出體外；L-5-MTHF在人體內(nèi)不需要經(jīng)過繁瑣的酶促代謝步驟，可以直接被利用。(張?jiān)降?，精?xì)和化學(xué)品，13，(22)，13，2005)。

[0003]較先，L-5-MTHF作為藥物具有兩個(gè)方面的重要作用:在腫瘤學(xué)治療上，聯(lián)合用甲氨蝶呤(Methotrexate)和5_氟尿卩密唳(5-Fluorouracil)治療腫瘤；治療由葉酸引起的貧血。最近的研究表明:L-5-MTHF是葉酸類藥物中唯一可以透過血腦屏障，具有防治阿爾茨海默(老年癡呆癥)的作用的藥物。化學(xué)合成的L-5-MTHF是主要藥物活性成份和食品添加劑，有預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷，動脈硬化，治療巨幼細(xì)胞貧血等作用。

[0004]一般而言，要從人體或動物組織和血液中提取，分離和純化L-5-MTHF是有難度的，且成本昂貴。而應(yīng)用合成方法是由葉酸進(jìn)行氫化和甲基化反應(yīng)而制備得到^R，S)外消旋體(U.S 5，124，452)。

[0005]而Klaus.S等提出了以有機(jī)堿N-乙基-2-氨甲基吡咯烷或它的對映體為拆分劑為特征的從外消旋體^R，S)-5-甲基四氫葉酸制備^S)-5-甲基四氫葉酸及其鈣鹽的方法(U.S 5，457，202)，也有用1_苯乙胺或它的對映體為拆分劑，繼而成鈣鹽L-5-MTHF-Ca(W02008031284).[0006]L-5-MTHF-Ca 已為美國 FDA 確認(rèn)是一般安全物質(zhì) GRAS (Generally Recognized asSafe, Chemical and Technical Assessment 65th, JECFA),作為食品添加劑和營養(yǎng)保健品主要成分。

[0007]隨著鈣的強(qiáng)化食品越來越普遍，鈣補(bǔ)充劑的種類越來越多，鈣過量的不利影響也逐漸增加起來。攝入過量鈣可能產(chǎn)生的不良作用主要有三個(gè)方面:①增加腎結(jié)石的危險(xiǎn)性。②奶堿綜合癥。典型癥狀包括高鈣血癥、堿中毒和腎功能障礙，其嚴(yán)重程度取決于鈣和堿攝入量多少和持續(xù)時(shí)間。③鈣和其他礦物質(zhì)的相互干擾作用。鈣和鐵、鋅、鎂、磷等元素存在相互作用，高鈣攝入會影響這些礦物質(zhì)的生物利用率。

[0008]Gnosis S.p.a.提出L_5_甲基四氫葉酸葡氨鹽和L_5_甲基四氫葉酸半乳糖氨鹽制備方法和用途(US 7，947，662). 該方法制備過程中，要先分別制備(游離酸)L-5-甲基四氫葉酸和(游離堿)氨基葡萄糖(D-Glucosamine)或半乳糖(D-Galactosamine),以水為溶劑進(jìn)行加成，收率低，穩(wěn)定性差，而且需要專用設(shè)備冷凍干燥或噴霧干燥器。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明目的是提供一種L-5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法。本發(fā)明克服現(xiàn)有L-5-甲基四氫葉酸葡氨鹽工藝過程中存在的缺陷和不足之處，提出了以市場易購得的L-5-甲基四氫葉酸鈣和有機(jī)堿鹽氨基葡萄糖鹽酸或氨基葡萄糖硫酸直接加成L-5-甲基四氫葉酸的有機(jī)胺鹽。

[0010]我們驚奇地發(fā)現(xiàn)在乙醇/水環(huán)境中，在過程中充分?jǐn)嚢瑁谆臍淙~酸鈣(MTHF-Ca)，氨基葡萄糖鹽酸(GS-HCl)分別可以離子化:

[0011]

【權(quán)利要求】

1.一種用L-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法。具體制備步驟如下:1.在氮?dú)饬飨?，將L-甲基四氫葉酸鈣懸浮在乙醇中，另取溶于水的有機(jī)堿的鹽酸鹽或硫酸鹽或游離堿，保持0-20°C，慢慢加到L-甲基四氫葉酸鈣乙醇懸浮液中；

2.將上述混合物(L-甲基四氫葉酸鈣:有機(jī)堿=Imol: lmol，或L-甲基四氫葉酸鈣:有機(jī)堿=lmol: 2mol)在室溫下，充分?jǐn)嚢?小時(shí)；

3.滴加適量丙酮攪拌6小時(shí)，靜置24小時(shí)，過濾，用冷乙醇/水洗滌，25-40°C真空干燥。2.根據(jù)權(quán)利要求1，有機(jī)堿是氨基葡萄糖鹽酸或氨基葡萄糖硫酸，也包括葡萄糖甲胺或半乳糖胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1，其制備方法包括使L-甲基四氫葉酸鈣和有機(jī)堿在液體乙醇/水環(huán)境中離子化，充分?jǐn)嚢枋潜匾摹?/span>

4.根據(jù)權(quán)利要求1，其制備方法包括使L-甲基四氫葉酸鈣和有機(jī)堿在液體丙酮/乙醇/水環(huán)境中結(jié)晶，先充分?jǐn)嚢韬骮充分靜置是必要的。

一種5-甲基四氫葉酸的純化方法與流程

5-甲基四氫葉酸的化學(xué)名稱為N-(5-甲基)-6(S)-5,6,7,8,-四氫蝶?；?L-谷氨酸，簡稱(6S)-5-MTHF，結(jié)構(gòu)式如下：

5-甲基四氫葉酸是葉酸最具生物活性和功能的形式，是葉酸參與生理代謝的唯一途徑，也是出現(xiàn)在動物血漿和細(xì)胞游離葉酸存在的唯一形式。主要用于藥物活性成分和食品添加劑，有預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷、動脈硬化，治療巨幼紅細(xì)胞性貧血，增強(qiáng)氟化嘧啶的治療效果，治療例如牛皮癬和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的自身免疫疾病。孕激素和5-甲基四氫葉酸聯(lián)合用藥在治療子宮內(nèi)膜異位癥并同時(shí)減輕治療副作用以及降低懷孕期間的先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)等方面的應(yīng)用。

5-甲基四氫葉酸及其鹽不穩(wěn)定，特別對氧化高度敏感[見A.1.Fiitzhugh, 蝶啶(Pteridines) 4(4)，187-191(1993)]，因此很難制得足夠純的純度以用作藥物活性成分和食品添加劑。

為了克服5-甲基四氫葉酸不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，已經(jīng)采取了許多方法，例如盡可能完全除氧或加入抗氧化劑如抗壞血酸，然而在實(shí)際過程中很難完全除氧，即使可以做到這一點(diǎn)，其成本也很昂貴。

美國專利US8314102提供了一種通過5-甲基四氫葉酸的鈣鹽純化5-甲基四氫葉酸的方法，但得到的5-甲基四氫葉酸只有96.45%的純度。中國專利CN103694239也提供了一種用苯磺酸水溶液純化5-甲基四氫葉酸的方法，但該方法只是將5-甲基四氫葉酸的純度從96.3%提高到99%以上，如需將純度提高到99.7%，則需要重復(fù)結(jié)晶操作，因此該方法的純化能力受到限制。

專利CN1154648C公開了在高于60℃的溶液中處理5-甲基四氫葉酸的鈣鹽，使鈣鹽從極性溶劑中結(jié)晶，獲得了化學(xué)純度＞98%的(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶體。但由于5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶體的溶解性極差，如果5-甲基四氫葉酸鈣鹽制備5-甲基四氫葉酸，從所需的溶劑量非常大，制約了工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)能。

因此，找到一種商業(yè)上可行的方法來制備高純度的5-甲基四氫葉酸及其鹽是非常有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足進(jìn)行改進(jìn)，提供一種更穩(wěn)定、純度高、重現(xiàn)性好的(6S)-5-甲基四氫葉酸的純化方法，包含以下步驟：

1） 將5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿在溶劑中混合成鹽；

2） 將步驟1）中得到的混合物冷卻降溫，使鹽結(jié)晶析出，分離，得到5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿的鹽。

3） 將步驟2）中所得到的5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿的鹽溶于堿的水溶液中，加入適量的酸，使5-甲基四氫葉酸游離析出，分離，得到高純度的5-甲基四氫葉酸。

進(jìn)一步，步驟1）中所述有機(jī)堿選自C1~C20的一級胺或二級胺。

再進(jìn)一步，所述的有機(jī)堿選自芐胺、α-苯乙胺、左旋苯乙胺、右旋苯乙胺、L-苯甘氨醇、D-苯甘氨醇、L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇、1-萘乙胺、R-1-萘乙胺、S-1-萘乙胺、二乙胺。

又，步驟1）中所述溶劑選自水、可與水混溶的有機(jī)溶劑以及它們的混合物。所述可與水混溶的有機(jī)溶劑選自C1~C6的醇類、酮類、酰胺類、腈類、亞砜和砜。

步驟1）中所述5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿的摩爾例為1:0.5~1:2.0，5-甲基四氫葉酸與溶劑的重量比為1:1~1:100，5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿在溶劑中混合的溫度范圍是0~100℃，

步驟2）中所述混合物的降溫范圍是-20~40℃。

步驟3）中所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀和氫氧化鋰，步驟3）中所述的酸為質(zhì)子酸。

使用本發(fā)明的技術(shù)，將5-甲基四氫葉酸與合適的有機(jī)堿成鹽，在溶劑中重結(jié)晶，能夠得到高純度的5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿的鹽，將此鹽進(jìn)行游離，即可得到高純度5-甲基四氫葉酸。使用本發(fā)明提供的純化方法，通過一次結(jié)晶，就可將5-甲基四氫葉酸的純度從88%左右提高到99.5%以上，并且5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿所成的鹽溶解性相比5-甲基四氫葉酸鈣鹽更好，所需溶劑量大大減少，產(chǎn)生的廢液的量也大大減少，不但提高了產(chǎn)能，同時(shí)也更加綠色環(huán)保。因此，該方法操作簡便，重現(xiàn)性好，綠色環(huán)保，更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。

在實(shí)施例中5-甲基四氫葉酸的含量均用HPLC進(jìn)行檢測，并給出面積百分?jǐn)?shù)。

液相條件：

色譜柱：Hypersil-ODS，5μm，250×4.6mm （Thermo Hypersil Keystone or equivalent）

流動相A：溶解7.80g 0.05mol NaH2PO4·2H2O溶于1000ml水中，使用32%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.5，過濾，脫氣

流動相B：溶解5.07g 0.03mol NaH2PO4·2H2O溶于350ml甲醇中，使用32%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8.0，過濾，脫氣

Time：0-14min流動相A：流動相B（體積比）=100-45:0-55；14-17min流動相A：流動相B（體積比）=45-0:55-100；17-24min流動相A：流動相B（體積比）=0:100；24.01-33min流動相A：流動相B（體積比）=100:0

進(jìn)樣量：10μl

流速：1.1ml/min

柱溫：32℃

檢測波長：280nm。

實(shí)施例1

將5-甲基四氫葉酸粗品（4.6克，純度88.5%）和α-苯乙胺（1.2克）加入水（92毫升）中，80℃攪拌均勻。將上述溶液降溫至30℃，過濾得到淺棕色固體4.5克，即為5-甲基四氫葉酸的α-苯乙胺鹽，將此鹽加入到10%的氫氧化鈉水溶液（30毫升）中，攪拌溶清，加入試劑鹽酸（8毫升），攪拌析出固體，分離，得5-甲基四氫葉酸3.4克，HPLC檢測純度99.5%。

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	1g