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 2-氯噻吩-5-甲酸

中文名稱    2-氯噻吩-5-甲酸

中文同名    2-氯噻吩-5-甲酸

英文名稱    5-CHLOROTHIOPHENE-2-CARBOXYLIC ACID

化學(xué)式       C5H3ClO2S

分子量       162.59

CAS編號(hào)   24065-33-6

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目       指標(biāo)值

含量,％         ≥98%

PSA：          65.54000

LOGP：       2.09970

密度    1.10

熔點(diǎn)    -72

沸點(diǎn)    178~181

折射率  1.4224

閃點(diǎn)    26.7

化學(xué)特性

2-氯噻吩-5-甲酸為白色晶體粉末,

產(chǎn)品用途

1.禽畜消炎抗菌藥，主要用于治療雞、兔、羊球蟲病（盲腸球蟲），雞霍亂及傷寒病

2.雞霍亂及傷寒病；是用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)的原料藥利伐沙班的中間體；利伐沙班中間體。

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫(kù)房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽(yáng)光直射。

5.庫(kù)房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

合成方法與流程

利伐沙班，化學(xué)名為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳公司和強(qiáng)生公司共同研發(fā)的一種高效的FXa抑制劑，2008年在加拿大首先上市，用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防，有極好的體內(nèi)活性和生物利用度。

2-氯噻吩-5-甲酸是合成利伐沙班的一種重要的中間體，現(xiàn)有的主要的合成方法有(如專利CN102993164A)：通過2-氯噻吩和醋酐、磷酸反應(yīng)生成5-乙?；?2-氯噻吩，然后再通過和次氯酸鈉反應(yīng)，生成2-氯噻吩-5-甲酸。反應(yīng)方程式如下所示。

上述工藝在生產(chǎn)過程中用到了大量的磷酸，對(duì)后期環(huán)保處理帶來了重大的負(fù)擔(dān)；而且使用了大量的次氯酸鈉，也增大了后期污水處理的壓力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法。該合成方法采用2-溴-5-氯-噻吩和鎂反應(yīng)生成格氏試劑，然后與干冰反應(yīng)后酸水解得到產(chǎn)物。合成方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)品的收率高、純度高。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法，其特征是，

(1)2-溴-5-氯噻吩(化合物Ⅰ)和鎂反應(yīng)生成格氏試劑5-氯-2-噻吩基溴化鎂(化合物Ⅲ)；

(2)化合物Ⅲ和干冰反應(yīng)后，再在酸性條件下水解生成2-氯噻吩-5-甲酸。

反應(yīng)方程式如下所示：

具體包括以下步驟：

(1)向反應(yīng)容器中加入溶劑四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入引發(fā)劑碘、鎂和部分2-溴-5-氯噻吩進(jìn)行引發(fā)反應(yīng)；引發(fā)成功后，滴加剩余2-溴-5-氯噻吩的甲苯溶液；滴畢，于10～20℃攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)；

(2)然后向反應(yīng)液中加入干冰，控溫-15℃以下反應(yīng)0.5～2小時(shí)；再向反應(yīng)液中加入稀鹽酸反應(yīng)20～60分鐘；反應(yīng)完成后減壓濃縮，向濃縮液中加入堿溶液攪拌至固體全部溶清，靜置分層，水層再加入稀鹽酸調(diào)pH2～3，將析出的固體過濾、烘干后得到2-氯噻吩-5-甲酸。

優(yōu)選的，所述2-溴-5-氯噻吩和鎂的摩爾比為1：1.0～1.2。

優(yōu)選的，所述2-溴-5-氯噻吩與碘的質(zhì)量比為100:0.5～5.0。

優(yōu)選的，所述2-溴-5-氯噻吩與干冰的質(zhì)量比為1：0.2～1.0。

優(yōu)選的，所述步驟(1)引發(fā)所用的2-溴-5-氯噻吩占總量的5～20％。

優(yōu)選的，所述步驟(1)第一次加入2-溴-5-氯噻吩控溫20～25℃，第二次滴加2-溴-5-氯噻吩控溫25～30℃。

優(yōu)選的，所述步驟(2)中所用稀鹽酸濃度為10～20％，更優(yōu)選為15％。

優(yōu)選的，所述步驟(2)中堿溶液為氫氧化鈉溶液，優(yōu)選濃度為10％。

優(yōu)選的，所述步驟(2)減壓濃縮控溫≤50℃。

本發(fā)明的有益效果是：解決了現(xiàn)有合成工藝中磷酸和次氯酸鈉造成的環(huán)境污染問題，合成方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)品的收率高(≥95.0％)、純度高(≥99.90％)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明并不局限于此。

實(shí)施例1：

(1)向2000ml反應(yīng)瓶中加入300ml四氫呋喃，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入1g碘、無水鎂屑6.5g，控溫22℃加入5g 2-溴-5-氯噻吩，引發(fā)成功后，控溫28℃，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加800ml甲苯和45g 2-溴-5-氯噻吩的混合體系，滴加完畢，降溫至15℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)；

(2)然后向反應(yīng)液中加入33g干冰，反應(yīng)液降溫至-15℃以下保溫反應(yīng)1小時(shí)，向反應(yīng)液中加入15％的鹽酸溶液75g，攪拌反應(yīng)30分鐘；反應(yīng)完成后控制水浴溫度50℃減壓濃縮反應(yīng)液至剩余少量液體，停止蒸餾，向殘留物中加入125g 10％的氫氧化鈉溶液，攪拌至固體全部溶清，靜置分出有機(jī)層，然后用100ml乙酸乙酯洗滌水層，分出乙酸乙酯層后，攪拌下向水層中加入15％的鹽酸溶液85g，調(diào)反應(yīng)液的pH值為2～3，攪拌15分鐘后，將析出的固體過濾，用30ml純化水洗滌濾餅，所得固體烘干后得白色結(jié)晶性固體39.6g，收率96.2％，純度99.92％。

實(shí)施例2：

(1)向2000ml反應(yīng)瓶中加入300ml四氫呋喃，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入0.8g碘、無水鎂屑6.3g，控溫22℃加入5g 2-溴-5-氯噻吩，引發(fā)成功后，控溫28℃，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加800ml甲苯和45g 2-溴-5-氯噻吩的混合體系，滴加完畢，降溫至15℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)；

(2)然后向反應(yīng)液中加入30g干冰，反應(yīng)液降溫至-15℃以下保溫反應(yīng)1小時(shí)，向反應(yīng)液中加入15％的鹽酸溶液75g，攪拌反應(yīng)35分鐘；反應(yīng)完成后控制水浴溫度50℃減壓濃縮反應(yīng)液至剩余少量液體，停止蒸餾，向殘留物中加入125g 10％的氫氧化鈉溶液，攪拌至固體全部溶清，靜置分出有機(jī)層，然后用100ml乙酸乙酯洗滌水層，分出乙酸乙酯層后，攪拌下向水層中加入15％的鹽酸溶液85g，調(diào)反應(yīng)液的pH值為2～3，攪拌15分鐘后，將析出的固體過濾，用30ml純化水洗滌濾餅，所得固體烘干后得白色結(jié)晶性固體39.3g，收率95.5％，純度99.95％。

 

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	25g
危險(xiǎn)性類別
[危險(xiǎn)性類別]	非危化品