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 甲氨蝶呤 

中文名稱    甲氨蝶呤 

中文同名    L-氨甲喋呤;甲氨基葉酸;氨甲基葉酸

英文名稱    Methotrexate

化學(xué)式       C20H22N8O5

分子量       454.44

CAS編號(hào)   59-05-2

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目 指標(biāo)值

含量，％ ≥水合物,99%

PSA：     210.54000

LOGP：  1.82170

熔點(diǎn) 195°C

沸點(diǎn) 561.26°C (rough estimate)

密度 1.4080 (rough estimate)

折射率 1.6910 (estimate)

閃點(diǎn) 11℃

化學(xué)特性

甲氨蝶呤為黃色至橙黃色結(jié)晶或粉末，無(wú)氣味，具吸濕性、對(duì)空氣、光和熱敏感。pH1時(shí)λmax:244、307nm(ε17300、19700)、pH13時(shí)λmax:257、302、370nm(ε23000、22000、7100)。易溶于稀堿、酸和堿金屬的碳酸鹽溶液，微溶于稀鹽酸，幾乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚，pH 8.5-8.8(H2O)。熔點(diǎn) 185-204℃(dec.)。比旋光 [α]20/D+20.4±0.6º(c=1,0.1mol/L,NaOH)。

產(chǎn)品用途

1.該品是較好的抗腫瘤藥物，用于急性淋巴白血病、淋巴瘤、惡性葡萄胎、絨癌、鱗狀上皮癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌和成骨肉瘤等。甲氨喋呤口服12h后原藥90%從尿中排出，主要代謝物為7-羥基甲氨蝶呤。大鼠靜脈注射LD50為14mg/kg。

2.甲氨蝶呤用作生命科學(xué)；葉酸拮抗劑，抗葉酸藥；二氫葉酸還原酶的有效抑制劑；免疫抑制劑；組織培養(yǎng)試劑。

3.葉酸拮抗劑，二羥基葉酸還原酶抑制劑。

 

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫(kù)房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開(kāi)存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽(yáng)光直射。

5.庫(kù)房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無(wú)水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)

①消化道反應(yīng)有口腔黏膜糜爛、潰瘍，嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可便血。

②抑制骨髓粒細(xì)胞系統(tǒng)，嚴(yán)重時(shí)可有全血細(xì)胞減少。

③鞘內(nèi)注射或頭頸部動(dòng)脈注射劑量過(guò)大時(shí)可引起抽搐。

④大劑量或長(zhǎng)期用藥可引起肝腎損害。

⑤此外尚有脫發(fā)、皮疹、色素沉著，也可發(fā)生剝脫性皮炎;少數(shù)生殖功能減退、月經(jīng)不調(diào)，妊娠前半期可致畸胎或流產(chǎn)。

⑥鞘內(nèi)注射時(shí)全身用藥暫停，以免藥物積蓄中毒。

⑦肝腎功能不全者禁用;孕婦慎用。

⑧水楊酸鹽、磺胺類、苯妥英鈉、四環(huán)素、氯霉素及氨基苯甲酸可增強(qiáng)本藥的藥效，葉酸可降低本藥的藥效。

藥動(dòng)學(xué)

本品口服吸收良好，血藥濃度在30～60min后達(dá)最高峰。大劑量或與食物同服時(shí)吸收較差，肌肉注射后，血中濃度維持較久，鞘內(nèi)注射藥物消失緩慢，腦脊液中濃度可維持6d左右。本品經(jīng)吸收后 60%～85%與血漿蛋白結(jié)合，若同時(shí)服用阿司匹林或磺胺類藥物可以使本品血藥濃度高，因之療效和毒性都有增高。肝腎功能不好也可增加本品的毒性。本品可少量通過(guò)血腦屏障。藥物在體內(nèi)的分布以肝、腎為主，骨髓中也有一部分。藥物血漿半衰期為2h。藥物主要以原型由尿排出，48h內(nèi)尿中排出量可達(dá)90%。糞和膽道排出極微。

一種口服甲氨蝶呤脂質(zhì)體及其制備方法與流程

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一種具葉酸還原酶抑制作用的抗腫瘤藥物，廣泛用于淋巴瘤和白血病的治療，還用于如宮頸癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤和卵巢腫瘤的治療，但安全性較小，不論是鞘內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈注射還是口服給藥治療，均有可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要有；1、胃腸道反應(yīng)：口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血，偶見(jiàn)偽膜性或出血性腸炎等；2、肝功能損害：黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高；3、大劑量應(yīng)用時(shí)，本品和代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚或尿毒癥。劑量大小是引起死亡的關(guān)鍵原因，由于MTX治療不同疾病時(shí)選用劑量差異較大，治療惡性腫瘤常用劑量15或30mg/m2口服或注射，最大劑量可靜脈注射500mg/m2；對(duì)兒童急性淋巴性白血病劑量可增至 5000mg/m2；個(gè)體差異大，血藥濃度不穩(wěn)定；大量文獻(xiàn)報(bào)道：應(yīng)用MTX 72h血藥濃度應(yīng)低于0.1μmol/L毒性反應(yīng)方可最小。

因此MTX療效和毒性取決于Cmax和Tmax；普通劑型和給藥途徑導(dǎo)致缺乏緩釋性，血藥濃度要么低于Cmin，要么高于Cmax；缺乏靶向性。二者導(dǎo)致毒性增加，療效下降。

脂質(zhì)體作為先進(jìn)藥物載體應(yīng)用于臨床主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：增強(qiáng)藥物的溶解性；降低藥物毒性；賦予藥物靶向性；藥物的緩釋作用；提高對(duì)藥物的保護(hù)作用；通過(guò)融合作用將藥物送入細(xì)胞漿或細(xì)胞核中。

普通脂質(zhì)體同時(shí)也存在著一些缺點(diǎn)：(1)具有劑量依賴性藥物動(dòng)力學(xué)特征；(2)體外物理穩(wěn)定性和體內(nèi)化學(xué)穩(wěn)定性(口服易被胃腸道內(nèi)消化液破壞)較差；(3)靜脈給藥后，易被MPS中的巨噬細(xì)胞吞噬，在體循環(huán)中的半衰期非常短，因而對(duì)腫瘤等靶器官的靶向治療作用差。這些缺點(diǎn)在一定程度上都限制了普通脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體在腫瘤化療中的應(yīng)用。如何減少或避免普通脂質(zhì)體與周圍介質(zhì)中各種成分的相互作用，減少在體內(nèi)被MPS吞噬，提高體內(nèi)外穩(wěn)定性，延長(zhǎng)體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，使藥物在靶器官濃度高而在非靶組織中濃度低，這是當(dāng)今脂質(zhì)體研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種口服甲氨蝶呤脂質(zhì)體及其制備方法。

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)上述目的所采取的技術(shù)方案是：一種口服甲氨蝶呤膽鹽脂質(zhì)體，它是由以下重量份數(shù)的原料制備而成：甲氨蝶呤15-25份；大豆卵磷脂110-130份；純度大于89％的磷脂酞絲氨酸25-35份；PH 值為7.4、濃度為20mmoL/L的脫氧膽酸鈉溶液15-25份；膽固醇70-80 份；無(wú)水乙醚2000-2200份。

一種制備上述口服甲氨蝶呤膽鹽脂質(zhì)體的方法，所述方法采用逆向蒸發(fā)法制備，它包括以下步驟：

(1)制備pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液；取濃度為11.876g/L的磷酸氫二鈉加入濃度為9.078g/L的磷酸二氫鈉中，其中磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉的體積比為8∶2，得pH＝7.4的磷酸鹽緩沖液待用；

(2)制備pH值為7.4的脫氧膽酸鈉的磷酸鹽緩沖液，待用；取 20mmoL/L的脫氧膽酸鈉溶液，然后加入pH＝7.4的磷酸鹽緩沖液中，即得20mmoL/L-1脫氧膽酸鈉的pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液，待用；

(3)制備有機(jī)相：將大豆卵磷脂、磷脂酞絲氨酸、膽固醇、以及甲氨蝶呤溶于無(wú)水乙醚中，形成有機(jī)相；取磷酸鹽緩沖液注入到有機(jī)相中，水浴超聲5min，形成穩(wěn)定的W/O形乳劑；將乳劑置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去乙醚得到粘稠的膠狀溶液，加入pH為7.4的脫氧膽酸鈉的磷酸鹽緩沖液，繼續(xù)減壓蒸發(fā)得到甲氨蝶呤膽鹽脂質(zhì)體。

本發(fā)明的原理是：脂質(zhì)體口服時(shí)遇到的最大困難是胃腸道的消化作用。在脂質(zhì)體未進(jìn)入體循環(huán)前，需要經(jīng)受胃酸以及胃腸道中膽鹽的破壞，肝臟分泌的膽汁對(duì)脂質(zhì)體消化作用最強(qiáng)，膽汁中并沒(méi)有消化酶，膽汁酸與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合形成的鈉鹽或鉀鹽(膽鹽)是膽汁參與消化與吸收脂肪類物質(zhì)的主要成分。因此制備膽鹽脂質(zhì)體可以為脂質(zhì)體的口服提供了另一個(gè)必要條件。制備脂質(zhì)體的過(guò)程中加入適當(dāng)?shù)哪扄}，膽鹽成為雙層膜的一部分，在胃腸道中可與內(nèi)源性膽鹽進(jìn)行交換最終平衡，避免脂質(zhì)體被膽鹽消化。

MTX脂質(zhì)體制劑是將MTX分子包封入脂質(zhì)體中，從而提高藥物的穩(wěn)定性，起到緩釋和被動(dòng)靶向作用。由于MTX為脂溶性藥物，可以插在脂質(zhì)雙層膜之間，進(jìn)而將其在水中增溶，脂質(zhì)體包裹藥物也可降低藥物的毒副作用，還可以增加藥物分子在腫瘤部位的分布，減少其對(duì)其他正常組織的毒性。將藥物包封成脂質(zhì)體，可減少腎排泄和代謝而延長(zhǎng)藥物在血液中的滯留時(shí)間，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，適當(dāng)減少給藥次數(shù)，減少副作用，提高藥物的安全性、有效性，減輕病人的痛苦，提高病人的順應(yīng)性。

圖1為本發(fā)明四種MTX制劑藥-時(shí)曲線圖。

圖2為本發(fā)明四種MTX主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

圖3為本發(fā)明MTX普通脂質(zhì)體和膽鹽脂質(zhì)體藥物濃度檢測(cè)圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明以下將結(jié)合實(shí)施例做進(jìn)一步的描述。

實(shí)施例1

本發(fā)明的口服甲氨蝶呤膽鹽脂質(zhì)體，它是由以下重量份數(shù)的原料制備而成：甲氨蝶呤16份；大豆卵磷脂112份；純度大于89％的磷脂酞絲氨酸27份；PH值為7.4、濃度為20mmoL/L的脫氧膽酸鈉溶液 16份；膽固醇72份；無(wú)水乙醚2050份。

上述口服甲氨蝶呤膽鹽脂質(zhì)體的制備方法采用逆向蒸發(fā)法制備，它包括以下步驟：

(1)制備pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液；取濃度為11.876g/L的磷酸氫二鈉加入濃度為9.078g/L的磷酸二氫鈉中，其中磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉的體積比為8∶2，得pH＝7.4的磷酸鹽緩沖液待用；

(2)制備pH值為7.4的脫氧膽酸鈉的磷酸鹽緩沖液，待用；取 20mmoL/L的脫氧膽酸鈉溶液，然后加入pH＝7.4的磷酸鹽緩沖液中，即得20mmoL/L-1脫氧膽酸鈉的pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液，待用；

(3)制備有機(jī)相：將大豆卵磷脂、磷脂酞絲氨酸、膽固醇、以及甲氨蝶呤溶于無(wú)水乙醚中，形成有機(jī)相；取磷酸鹽緩沖液注入到有機(jī)相中，水浴超聲5min，形成穩(wěn)定的W/O形乳劑；將乳劑置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去乙醚得到粘稠的膠狀溶液，加入pH為7.4的脫氧膽酸鈉的磷酸鹽緩沖液，繼續(xù)減壓蒸發(fā)得到甲氨蝶呤膽鹽脂質(zhì)體

產(chǎn)品信息
[顏色]	黃色
[重量]	500mg
危險(xiǎn)性類別
[危險(xiǎn)性類別]	非危化品