天然化合物全合成、結(jié)構(gòu)修飾改造和構(gòu)效關(guān)系研究
化學(xué)先生 / 2019-07-24
天然化合物全合成是天然產(chǎn)物化學(xué)與有機合成化學(xué)的交叉研究領(lǐng)域,對天然化合物的結(jié)構(gòu)確定和解決活性化合物資源缺乏具有重要意義。
在天然產(chǎn)物化學(xué)研究的早期,全合成的目的主要是為了結(jié)構(gòu)確證;隨著分離和結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)的進步,不斷發(fā)現(xiàn)具有強活性的微量天然產(chǎn)物,解決具有潛在應(yīng)用價值的微量活性天然化合物的來源已成為全合成研究的主要目的和動力。
復(fù)雜天然化合物結(jié)構(gòu)的驗證,以及絕對構(gòu)型的確定往往離不開降解和合成研究,結(jié)構(gòu)復(fù)雜的活性天然化合物的立體選擇性高效全合成是目前有機合成化學(xué)中最富挑戰(zhàn)性的研究內(nèi)容之一。
在該領(lǐng)城,Corey 和Nicolaou小組的工作尤為突出,他們完成了許多復(fù)雜活性天然化合物的立體選擇性全合成,如喜樹堿、腎上腺素、白三烯、紫杉醇等。
近年來,借助酶催化反應(yīng)的復(fù)雜活性天然化合物合成受到重視,尤其是關(guān)鍵步驟的合成反應(yīng)。隨著基因工程、重組DNA和酶克隆技術(shù)的發(fā)展,21世紀酶催化反應(yīng)在復(fù)雜活性天然化合物全合成中將得到更廣泛應(yīng)用。
天然化合物結(jié)構(gòu)修飾、改造和構(gòu)效關(guān)系研究是通過化學(xué)和生物學(xué)等方法對活性天然化合物的結(jié)構(gòu)進行衍生化、轉(zhuǎn)化和活性測定,確定其結(jié)構(gòu)中的活性和毒性部位及官能團,經(jīng)過優(yōu)化使毒性降低、活性和生物利用度提高,在應(yīng)用中更加安全有效。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾改造和構(gòu)效關(guān)系研究是合理、安全、有效地利用活性天然產(chǎn)物的重要環(huán)節(jié),處于天然產(chǎn)物的開發(fā)應(yīng)用研究階段,是天然產(chǎn)物化學(xué)與藥物化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)研究的交叉領(lǐng)城,在基于天然產(chǎn)物化學(xué)研究的藥物和生物農(nóng)藥的開發(fā)中一“ 直受到普遍重視。
目前,臨床上使用的許多藥物都是在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上經(jīng)修飾改造獲得的“模仿"(metoo)和“優(yōu)化" (me better)產(chǎn)物。對1981~2006上半年間全球上市新藥的來源進行的統(tǒng)計分析結(jié)果為我們今后的新藥研究提供了重要指導(dǎo)意見。
在所有藥物中,小分子新化學(xué)實體藥物占82%,其中的5%直接來源于天然產(chǎn)物,30%來源于完全全合成,剩下的47%介于兩者之間,既非純天然產(chǎn)物,又非全合成藥物,包括了天然產(chǎn)物衍生物、類似物、模擬物等多種形式。因而對新藥研發(fā)而言,天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾和類似物、模擬物的合成是極其重要的研究內(nèi)容,必須引起足夠的重視。較詳細內(nèi)容請參閱第四章相關(guān)內(nèi)容。
在未來的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾改造和構(gòu)效關(guān)系研究中,新方法和新技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用尤為重要,與高效分離分析技術(shù)和高通量篩選技術(shù)相結(jié)合的天然產(chǎn)物組合化學(xué)和組合生物催化等現(xiàn)代高新技術(shù)的組合研究體系,具有廣闊的研究和開發(fā)應(yīng)用前最。