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 2-甲基吲哚啉

中文名稱     2-甲基吲哚啉

中文同名     2-甲基二氫吲哚;

英文名稱     2-Methylindoline

化學(xué)式        C9H11N

分子量        133.19

CAS編號(hào)    6872-06-6

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目       指標(biāo)值

含量,％         ≥99%

灼燒殘?jiān)?以硫酸鹽計(jì))，％ ≤0.01

PSA：        12.03000

LOGP：      2.18110

熔點(diǎn) -51 °C

沸點(diǎn) 228-229 °C(lit.)

密度 1.023 g/mL at 25 °C(lit.)

折射率 n20/D 1.569(lit.)

閃點(diǎn) 200 °F

化學(xué)特性

2-甲基吲哚啉為無(wú)色至黃色至棕色液體，對(duì)空氣和光敏感。熔點(diǎn) -51℃。沸點(diǎn) 228-230℃/760mmHg、116-116.5℃/2.67kPa、100-101℃/0.67kPa。密度 ρ(20)1.019-1.023g/mL。折光率 n20/D1.567-1.571。閃點(diǎn) 199.4℉/93℃，具刺激性。

產(chǎn)品用途

1.2-甲基吲哚啉用于有機(jī)合成。是染料陽(yáng)離子黃7GLL（C.I.Basic Yellow 21，C.I.48060）的中間體。這種染料的良好的耐曬和耐洗牢度，主要用于腈綸纖維的染色。

2.2-甲基吲哚啉用作染料、醫(yī)藥中間體

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫(kù)房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開(kāi)存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。      

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽(yáng)光直射。

5.庫(kù)房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無(wú)水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

生產(chǎn)方法

由2-甲基吲哚加氫而得。將130份2-甲基吲哚、100份水和鋅汞齊（由196份鋅制得）的混合物加熱至90℃，在30min內(nèi)加入626份濃鹽酸，再在90-100℃加熱90min，加氫氧化鈉溶液使其呈堿性，蒸餾，餾出物用苯萃取。得2-甲基吲哚啉。

 

吲哚啉類的制作方法

[0001] 本發(fā)明涉及用作結(jié)合凋亡蛋白抑制劑（IAP)的SMAC蛋白的抑制劑，和/或結(jié)合 IAP的活化胱天蛋白酶（caspase)的抑制劑的吲哚啉類。這些分子有用于改善、治療或控制 癌癥，特別是實(shí)體瘤。

[0002] 這些化合物結(jié)合IAP蛋白（包括XIAP和ClAP)的BIR2和/或BIR3域，導(dǎo)致活化 或再活化胱天蛋白酶聯(lián)級(jí)系統(tǒng)，并以此用于治療增殖性疾病，包括癌癥。

[0003] 發(fā)明背景

[0004] 癌癥是引起腫瘤局部擴(kuò)張以及潛在的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的非受控細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病。癌癥細(xì) 胞賴以生長(zhǎng)的一種機(jī)制是通過(guò)避免凋亡或程序性細(xì)胞死亡。已將凋亡途徑改變與癌細(xì)胞抵 抗標(biāo)準(zhǔn)療法，例如化學(xué)療法或輻射，以及癌癥的出現(xiàn)和進(jìn)展相關(guān)聯(lián)。參見(jiàn)，例如，E. Dean等 人·，''X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,''Expert Opin.Ther.Targets (2007) 11(11):1459-1471

[0005] 凋亡細(xì)胞死亡的兩種基本途徑是內(nèi)源性途徑和外源性途徑。內(nèi)源性凋亡途徑的啟 動(dòng)可通過(guò)各種機(jī)制，包括細(xì)胞壓力和藥物誘導(dǎo)的DNA損傷。外源性途徑的啟動(dòng)可通過(guò)由趨 化子活化死亡受體。任一途徑的啟動(dòng)導(dǎo)致稱作胱天蛋白酶的一類蛋白酶家族的活化。一 旦活化，胱天蛋白酶可用于裂開(kāi)各種底物，產(chǎn)生導(dǎo)致效應(yīng)器胱天蛋白酶3和7活化以及最終 的細(xì)胞死亡的聯(lián)級(jí)事件。IAP蛋白家族可結(jié)合并抑制胱天蛋白酶的活性，從而抑制凋亡。參 見(jiàn)，例如 Dean，supra，1460。

[0006] IAP可含有稱作桿狀病毒IAP重復(fù)（BIR)域的至多三個(gè)同源結(jié)構(gòu)域副本，BIR1、 BIR2和BIR3。原型IAP，cIAP和XIAP的BIR3域，可結(jié)合并抑制活化胱天蛋白酶9。相 比之下，BIR2域結(jié)合并抑制胱天蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac (還稱作DIABLO)可 阻斷IAP的BIR2和BIR3域與活化胱天蛋白酶競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致活化胱天蛋白酶從所述IAP釋 放并完成凋亡程序。參見(jiàn)，例如 S. Wang，"Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists, "Current Topics in Microbiology and Immunology 348， D0I10.1007/82_2010_111，pp.89-113。

[0007] 已報(bào)道肽和小分子結(jié)合XIAP和cIAP的BIR3域，模仿Smac蛋白的作用并釋放活 化月光天蛋白酶。參見(jiàn)，例如Dean，supra;以及M. Gyrd-Hanse等人.，"IAPs:From caspase nhibitors to modulators of NF- κ B, inflammation and cancer, " Nature Review/ Cancer，2010 年 8 月，Vol 10:561-574。

[0008] 發(fā)明概述

[0009] 本發(fā)明的一方面是式I化合物

[0010]

【主權(quán)項(xiàng)】

1. 式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中 W選自以下基團(tuán) a) 任選包含1-3個(gè)氘原子的Cp6-烷基， b) 任選可被SO2R5和OR 5取代的C卜6-烷基 Y是Cp6-烷基； Z 是 CH ; R1選自以下基團(tuán) a) Cp6-烷基，和 b) 芳基； R2是 CONHR 6; R3和R 4可相同或不同并各自獨(dú)立選自以下基團(tuán) a) H，和 WCh-烷基； R5選自以下基團(tuán) a) Cp6-烷基，和 b) 芳基； R6選自以下基團(tuán) a) H b) 任選可被Cp6-烷基、0R5、鹵素、芳基、和C(O) R7取代的芳基，和 c) 任選可被芳基取代的Cp6-烷基，所述芳基任選可被Cp6-烷基和鹵素取代； R7選自以下基團(tuán) a) Cp6-烷基，和 b) 芳基。

2. 權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W和Y均為C η-烷基。

3. 權(quán)利要求2所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W和Y均為甲基。

4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1是C η-烷基。

5. 權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1是丙基（propanyl)。

6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1是芳基。

7. 權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1是苯基。

8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 3和R4是H。

9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物，其中R 3和R 4中的一者或兩者是C η-烷基。

10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 5是C η-烷基。

11. 權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是甲基。

12. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 5是芳基。

13. 權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 5是苯基。

14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是任選可被OR5、鹵素 和芳基取代的芳基。

15. 根據(jù)權(quán)利要求1-13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是任選可被苯基取代 的Cp6-烷基，所述苯基任選可被Cp 6-烷基和鹵素取代。

16. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、Y和R 1是C η-烷基，R2是 CONHR6，且R6是任選可被芳基、C η-烷基和OR5取代的芳基。

17. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、Y和R 1是C η-烷基，R2是 CONHR6，且 R6是 H。

18. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、Y和R 1是C η-烷基，R2是 C0NHR6,且R6是任選可被苯基取代的C η-烷基，所述苯基任選可被鹵素取代。

19. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、Y是C η-烷基，R1是芳基，R 2 是C0NHR6,且R6是任選可被芳基、C η-烷基、鹵素和OR5取代的芳基。

20. 權(quán)利要求19的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是任選可被苯基和OR 5取代 的苯基。

21. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、Y是C η-烷基，R1是芳基，R 2 是CONHR6，且R6是任選可被芳基取代的C η-烷基，所述芳基任選可被鹵素取代。

22. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、Y是C η-烷基，R1是芳基，R 2 是 CONHR6，且 R6是 H。

23. 化合物，其選自由以下構(gòu)成的組： (S) -3, 3-二甲基-I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二 氫-IH-吲哚-2-甲酸（2, 6-二氟-苯基）-酰胺； (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁?；鵠-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸酰胺鹽酸鹽； (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁?；鵠-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸芐基酰胺； (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸5-氟-2-甲基-芐基酰胺； (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸（2-苯甲?；?苯基）-酰胺； (S) -I-[ (S) -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸5-氟-2-甲基-芐基酰胺鹽酸鹽； (S) -I-[ (S) -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸酰胺鹽酸鹽； (S) -I-[ (S) -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙?；鵠-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸苯基酰胺鹽酸鹽； (S) -I-[ (S) -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸聯(lián)苯-2-基酰胺鹽酸鹽； (S)-I-[ (S)-2-((S)-2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸（2-甲氧基-苯基）-酰胺鹽酸鹽； (S)-I-[ (S)-2-((S)-2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙?；鵠-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸5-氟-2-甲基-芐基酰胺鹽酸鹽；和 (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁?；鵠-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸（2, 6-二氟-苯基）-酰胺；或任意前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

24. 化合物，其選自 (S) -3, 3-二甲基-I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁?；鵠-2, 3-二 氫-IH-吲哚-2-甲酸（2, 6-二氟-苯基）-酰胺；和 (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁?；鵠-2, 3-二氫-IH-吲 哚-2-甲酸（2, 6-二氟-苯基）-酰胺；或任一前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

25. -種藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-24的任意化合物，或其 藥學(xué)上可接受的鹽，連同藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

26. 根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物，用作治療活性物質(zhì)。

27. 根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物，用于癌癥的治療性處置和/或預(yù)防性處置。

28. 根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制造用 于治療性處置和/或預(yù)防性處置癌癥的藥物。

29. -種治療或改善癌癥的方法，其包括給予有此治療需求的受試者治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物。

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產(chǎn)品信息
[重量]	500ml
[顏色]	無(wú)色液體