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 (+)-二異松蒎基氯硼烷

 

中文名稱     (+)-二異松蒎基氯硼烷

中文同名     (+)-B-氯二異蒎莰硼烷;(+)-B-二異松蒎基氯硼烷;(+)-氯化二異松蒎基硼烷;(+)-B-二異松蒎基氯硼烷((+)-DIP-氯);

英文名稱     (+)-Diisopinocampheyl chloroborane

化學(xué)式        C20H34BCl

分子量        320.75

CAS編號     112246-73-8

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目 指標(biāo)值

含量，％ ≥1.7mol/L in Heptane

PSA：     0.00000

LOGP：  6.36130

熔點(diǎn) 36.29°C 

沸點(diǎn) 130-132 °C(lit.) 

密度 0.853 g/mL at 25 °C(lit.) 

折射率 n20/D 1.433(lit.) 

閃點(diǎn) 97 °F

 

化學(xué)特性

(+)二異松蒎基氯硼烷為白色液體,遇水或其它質(zhì)子性溶劑會發(fā)生激烈反應(yīng)放出氯化氫氣體。

產(chǎn)品用途

1.(+)- 和 (-)-DIP-氯化物均可用于前手性酮的不對稱還原反應(yīng)和 β-氨基醇的制備

2.(+)二異松蒎基氯硼烷為一個手性還原劑使用，應(yīng)用實(shí)例如下圖所示：氯代二異松莰基硼烷 (DIP-Chloride) 是一種具有手性放大作用的還原試劑，可以立體選擇性地將酮還原為手性的仲醇，使用從70% ee的α-蒎烯為原料制備得到的DIP- Chloride，可以得到超過90% ee的還原產(chǎn)物。手性仲醇在生物學(xué)和藥物學(xué)研究中非常重要，通過DIP-Chloride高立體選擇性的還原，可以方便地完成對這類化合物的手性合成。DIP-Chloride可被廣泛地應(yīng)用于各種酮的手性還原，其主要產(chǎn)物的立體構(gòu)型具有可預(yù)測性 (式1)。DIP-Chloride的不對稱還原能力主要表現(xiàn)在芳基烷基酮上，一般可達(dá)到95% ee以上 (式2)。芳基上的取代基一般不對立體選擇性產(chǎn)生影響。但是芳基為雜芳環(huán)時，選擇性略有降低。烯基烷基酮以及α-羰基酯中羰基的還原也同樣具有高度的立體選擇性。DIP- Chloride對于簡單的直鏈脂肪酮的還原表現(xiàn)出很差的選擇性，甚至沒有選擇性。但在α-位有較大的位阻的鏈狀脂肪酮、炔基烷基酮、烷基為氟取代的酮或α-硅基酮時也能夠得到滿意的結(jié)果。由于DIP-Chloride能夠與β-羰基酯形成穩(wěn)定的配位中間體，因此不能還原β-羰基酯中的羰基 (式3)。DIP-Chloride也可以用于不對稱的醇醛縮合反應(yīng)，或者促進(jìn)不對稱環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)生成對應(yīng)的β-羥基氯化物，但立體選擇性不高。但是，DIP-Chloride促進(jìn)的β-氨基醇合成方法的立體選擇性相當(dāng)不錯 (式4)。DIP-Chloride還顯現(xiàn)出Lewis酸性質(zhì)，可以作為手性的Lewis酸催化反應(yīng)，例如在催化Pictet-Spengler反應(yīng)中，該試劑可以方便地得到較高純度的產(chǎn)物 (式5)。

 

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。      

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。718

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

合成方法

1.將α-蒎烯和硼烷反應(yīng)生成二異松莰基硼烷后，再與干燥的氯化氫反應(yīng)來制備。將α-蒎烯和硼烷反應(yīng)生成二異松莰基硼烷后，再與干燥的氯化氫反應(yīng)來制備

制備奈必洛爾的方法

制備奈必洛爾的方法ML本發(fā)明涉及制備奈必洛爾的方法，更具體地說，涉及以下式的α -鹵酮(可用于制 備奈必洛爾的中間體)的立體選擇性還原方法

權(quán)利要求

還原以下式的化合物的方法，其中X是鹵素、羥基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；以獲得為具有RS/SR構(gòu)型的非對映異構(gòu)純的化合物的以下式的化合物其特征在于所述還原是通過利用(+) B 二異松蒎基氯硼烷或( ) B 二異松蒎基氯硼烷進(jìn)行的。FPA00001206676200011.tif,FPA00001206676200012.tif

2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述還原在一種或多種任選混合的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。

3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述還原在甲苯中進(jìn)行。

4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述還原在_25°C至25°C的溫度下進(jìn)行。

5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述還原是通過使用等于或大于1的還原劑/基質(zhì)摩 爾比進(jìn)行的。

6.以下式的為具有RR/SS構(gòu)型的非對映異構(gòu)純的化合物的以下式的化合物的制備方法，

7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，該方法還包括用堿環(huán)化式II的化合物而獲得式III的化合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述環(huán)化是經(jīng)由式II的化合物與醇鹽或堿性氫氧化物 在任選摻合的醇屬溶劑或醚存在下的反應(yīng)進(jìn)行的。

9.奈必洛爾的制備方法，其包括根據(jù)權(quán)利要求1的還原方法。

10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述還原是通過利用(+)-B-二異松菔基 氯硼烷進(jìn)行的。

11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中X是氯或羥基。

12.式(S*)-2-氯-l-((R*)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙醇的化合物，其特 征在于非對映異構(gòu)超過至少99%。

13.式(R*)-6-氟-3，4-二氫((R*)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2H-色烯的化合物，其特征在 于非對映異構(gòu)超過至少98%。

全文摘要

還原下式(I)的化合物的方法，其中X是鹵素、羥基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；而獲得以下式(II)的化合物為具有RS/SR構(gòu)型的非對映異構(gòu)純的化合物，特征在于所述還原是通過利用(+)-B-二異松蒎基氯硼烷或(-)-B-二異松蒎基氯硼烷進(jìn)行的，式II的化合物作為制備奈必洛爾的中間體是有用的。

依折麥布中間體的合成方法與流程

依折麥布，是首個膽固醇吸收抑制劑，是一種完全基于受體外、脫離受體模型的研究方式，值得學(xué)習(xí)。膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)在體內(nèi)促使膽固醇向膽固醇酯轉(zhuǎn)化，對膽固醇的吸收、VLDL的形成以及膽固醇的蓄積起著關(guān)鍵性作用，故其抑制劑一直被研究開發(fā)。先靈葆雅公司的研究人員在一項(xiàng)研究ACAT抑制劑的計劃中，以苯乙胺類ACAT抑制劑(Shc46442)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將支鏈酰胺結(jié)構(gòu)變成β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，以希望發(fā)現(xiàn)新的ACAT抑制劑，他們通過烯醇酯-亞胺反應(yīng)合成具有β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。起初，是為了合成“目標(biāo)化合物”，發(fā)現(xiàn)其沒有降血脂活性，但卻意外發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)“副產(chǎn)物”具有降低血漿里膽固醇含量的活性，并以“副產(chǎn)物”為先導(dǎo)化合物，合成了一系列衍生物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，最終合成了Sch48461及其類似物。通過對這類化合物進(jìn)行體內(nèi)生物活性檢測，發(fā)現(xiàn)Sch48461降血脂作用最強(qiáng)，雖然Sch48461的設(shè)計初衷是為了尋找新型的ACAT抑制劑，但是體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)證明其作用的途徑和一般ACAT抑制劑不同，由此發(fā)現(xiàn)了一類新型的降血脂藥物，科研人員在研究3H標(biāo)記的Sch48461的在大鼠體內(nèi)藥物代謝過程中，發(fā)現(xiàn)在膽汁里Sch48461的代謝，對這代謝物進(jìn)一步的研究表明其降血脂活性比原藥形式強(qiáng)。受這一啟發(fā)，Stuart等人對Sch48461的體內(nèi)代謝做了一系列的假定，并根據(jù)假定設(shè)計合成了一系列化合物，由此，Ezetimibe破殼誕生。不同于ACAT酶抑制劑，依折麥布屬于首創(chuàng)型的選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，作用于小腸黏膜的刷狀緣，特異性結(jié)合于腸黏膜上NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，選擇性抑制外源性膽固醇的吸收。依折麥布口服后可被迅速吸收，在腸腔和肝臟中糖化為更有活力的產(chǎn)物，繼而經(jīng)肝腸循環(huán)，反復(fù)作用于NPC1L1。以14C標(biāo)記的依折麥布藥物代謝實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，依折麥布幾乎不通過主要藥物代謝酶—細(xì)胞色素P450代謝，故幾乎不與其他藥物發(fā)生相互作用。依折麥布可與他汀類藥物分別作用于膽固醇代謝的外源性和內(nèi)源性兩個途徑，當(dāng)兩者合用時，可產(chǎn)生協(xié)同作用，強(qiáng)力降低血漿LDL-C水平。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供了一種合成依折麥布重要的中間體的方法，該方法簡便易行。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種依折麥布中間體的合成方法，包括以下步驟：在氮?dú)夥諊拢瑢⑹?2)的化合物加入到四氫呋喃中得到溶液A，將溶液A溫度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二異松蒎基氯硼烷，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后得溶液B，將溶液B降溫至-20℃至0℃，滴加堿的水溶液，調(diào)節(jié)溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取調(diào)節(jié)pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向該剩余物C中加入有機(jī)溶劑，靜置，傾倒出有機(jī)溶劑，得到剩余物D，向剩余物D中加入甲苯得到溶液E，加熱攪拌溶液E后，自然冷卻，將溶液E放入冷凍環(huán)境中，抽濾，干燥得到式(1)的化合物固體，反應(yīng)式如下所示：

進(jìn)一步地，式(2)的化合物與(-)-二異松蒎基氯硼烷的摩爾比為1:1-1:3。

優(yōu)選地，式(2)的化合物與(-)-二異松蒎基氯硼烷的摩爾比為1:2。

進(jìn)一步地，四氫呋喃與式(2)的化合物的質(zhì)量比80:1-20:1。

優(yōu)選地，四氫呋喃與式(2)的化合物的質(zhì)量比50:1-30：1。

進(jìn)一步地，向溶液A滴加(-)-二異松蒎基氯硼烷后攪拌反應(yīng)的溫度為25℃-35℃，攪拌反應(yīng)的時間為8-15小時。

優(yōu)選地，向溶液A滴加(-)-二異松蒎基氯硼烷后攪拌反應(yīng)的溫度為30℃-35℃，攪拌反應(yīng)的時間為12-15小時。

進(jìn)一步地，堿的水溶液為碳酸鈉的水溶液、碳酸鉀的水溶液、氫氧化鈉的水溶液或氫氧化鉀的水溶液。

優(yōu)選地，堿的水溶液為碳酸鈉的水溶液或碳酸鉀的水溶液。

進(jìn)一步地，向剩余物C中加入的有機(jī)溶劑為石油醚、正己烷或正庚烷。

進(jìn)一步地，甲苯與剩余物D的質(zhì)量比為50:1-20:1。

優(yōu)選地，甲苯與剩余物D的質(zhì)量比為30:1。

進(jìn)一步地，加熱攪拌溶液E的溫度為50℃-100℃，加熱攪拌的時間為0.5-2小時。

優(yōu)選地，加熱攪拌溶液E的溫度為70℃-90℃，加熱攪拌的時間為1-2小時。

進(jìn)一步地，自然冷卻溶液E的溫度為15℃-25℃，自然冷卻的時間為12-24小時。

優(yōu)選地，自然冷卻溶液E的溫度為15℃-20℃，自然冷卻的時間為18-24小時。

進(jìn)一步地，溶液E的冷凍的溫度為-40℃至-10℃，冷凍的時間為24-72小時。

優(yōu)選地，溶液E的冷凍的溫度為-40℃至-25℃，冷凍的時間為48-72小時。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明提供了一種依折麥布中間體的合成方法，該方法簡便易行，成本低且路線短，收率高，具有良好的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明并能予以實(shí)施，但所舉實(shí)施例不作為對本發(fā)明的限定。

實(shí)施例1

氮?dú)夥諊拢瑢⑹?2)的化合物(35.5g，1eq)加入到四氫呋喃(80V)中得到溶液A，將溶液A溫度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二異松蒎基氯硼烷(1eq)，25℃攪拌反應(yīng)8小時，反應(yīng)完成后得溶液B，將溶液B降溫至-20℃至0℃，滴加碳酸鈉的水溶液，調(diào)節(jié)溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取調(diào)節(jié)pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向該剩余物C中加入石油醚，靜置，傾倒出石油醚，得到剩余物D(42.8g)，向剩余物D中加入甲苯(42.8g X 50)得到溶液E，50℃攪拌溶液E半小時后，自然冷卻至15℃放置12小時，將溶液E放入-40℃冷凍環(huán)境中24小時，抽濾，干燥得到式(1)的化合物固體(22.5g)。

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產(chǎn)品信息
[重量]	25ml
[顏色]	無色液體