天然產(chǎn)物化學(xué)研究與新藥開發(fā)
化學(xué)先生 / 2019-07-26
天然產(chǎn)物化學(xué)是在分子水平上研究生物有機(jī)體代謝產(chǎn)物及其變化規(guī)律的科學(xué),其研究內(nèi)容主要包括生物樣品中有機(jī)分子的分離純化、理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)表征、生源途徑功能、生物活性、全合成結(jié)構(gòu)修飾改造和構(gòu)效關(guān)系研究等方面。大自然中豐富多彩的生物多樣性和生態(tài)環(huán)境的復(fù)雜性，決定了生物體代謝產(chǎn)物化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)及活性的多樣性，因此，天然產(chǎn)物尤其是其中的天然化合物是創(chuàng)制新藥和新藥先導(dǎo)物的重要來源。因此，天然產(chǎn)物化學(xué)從誕生開始,其研究就與新藥研制密不可分。在現(xiàn)代藥物研究中，每一次具有轟動(dòng)效應(yīng)的藥物的出現(xiàn)都伴隨著一種或- 類 新型天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)，傾注著天然產(chǎn)物化學(xué)家的研究成果。
天然產(chǎn)物通常包括4種類型:①生物體整體，如一種植物 、動(dòng)物或微生物，除干燥等為了保存所作的加工外，沒有進(jìn)行任何其他形式的加工或處理;②生物體的部位，如一種 植物的葉或花，動(dòng)物的某個(gè)器官;③生物體或其部位的提取物和榨出物;④從植物、動(dòng)物或微生物中分離得到的純化合物，如生物堿、香豆素、黃酮、糖苷、木脂素、甾體、糖、萜類化合物等。應(yīng)用具有治療某種疾病作用的天然產(chǎn)物作為藥物就形成了天然藥物的主體。然而,在大多數(shù)情況下,天然產(chǎn)物這個(gè)術(shù)語是指由生物體產(chǎn)生且不是生物體生存嚴(yán)格必須的小分子次級代謝產(chǎn)物，其分子量通常小于2000(2) ,因而，天然藥物在西方通常指天然來源的單體化學(xué)藥物以便于和合成化學(xué)藥物相區(qū)別?；仡櫶烊凰幬锏陌l(fā)展歷程，可以看出從最初的草根、樹皮到現(xiàn)代制劑，從盲目的使用到現(xiàn)代大規(guī)模活性篩選，天然藥物的發(fā)展和其他科學(xué)的發(fā)展樣，是一個(gè)從經(jīng)驗(yàn)到科學(xué)的發(fā)展過程。 科學(xué)工作者在藥物化學(xué)和藥理、毒理學(xué)研究的基礎(chǔ)上，盡量保留天然藥物中的有效成分，剔除無效甚至有害的成分,其結(jié)果是得到藥物的有效部位,甚至得到單體藥物。
美國和歐洲等西方國家的藥物概念是化學(xué)藥物。因此，藥物研發(fā)通常指化學(xué)藥物的研發(fā)。在目前的醫(yī)藥市場上，單體藥物占有絕大部分份額，單體的組合藥物和有效部位藥物的市場都比較小。天然產(chǎn)物化學(xué)研究的主要任務(wù)是在藥理活性研究指導(dǎo)下尋找新的活性成分或先導(dǎo)化合物。天然化合物由于具有結(jié)構(gòu)多樣性和新穎性，往往具有獨(dú)特的生理活性和新的作用機(jī)制，是探索先導(dǎo)化合物的主要途徑之一。
在我國的新藥申報(bào)體系中，天然藥物和中藥歸為-類進(jìn)行申報(bào),其來源囊括了天然產(chǎn)物的所有類型。在定義的6類新藥品種中，包括含量在90%以上的單一成分及 其制劑(1類)、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑(2類)、新的中藥材代用品(3類)、藥材新的藥用部位及其制劑(4類)、從單一植物動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取且含量在50%以上的一類或數(shù)類 成分組成的有效部位及其制劑(5類)和由中藥、天然藥物組成的各種類型的復(fù)方制劑(6類)。對于從天然產(chǎn)物中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑也可以作為1類化學(xué)藥物進(jìn)行新藥申報(bào),這與西方國家的要求基本一致。 由此可以看出，我國從藥物的觀念和新藥申報(bào)審批制度上都為從天然產(chǎn)物中研發(fā)新藥提供了更為廣闊的空間。在我國的醫(yī)藥市場上，復(fù)方制劑依然占據(jù)相當(dāng)?shù)氖袌龇蓊~。
高純度的單一成分化學(xué)藥物般 都具有毒副作用強(qiáng)、不良反應(yīng)率高的缺陷，由此產(chǎn)生的信任危機(jī)使人們把目光自然地轉(zhuǎn)向天然藥物。近年來，西方國家對藥物的觀念正在逐漸發(fā)生變化。由于以膳食補(bǔ)充劑形式存在的植物產(chǎn)品在美國的消費(fèi)節(jié)節(jié)攀升,FDA對植物藥的漠視態(tài)度也在發(fā)生變化,開始逐步調(diào)整對植物藥的管理政策。2004 年6月，美國正式發(fā)布了(植物藥產(chǎn)品指南》Botanical Drug Products),這標(biāo)志著美國已經(jīng)開始正式考慮植物藥如何進(jìn)人美國醫(yī)藥體系，把植物藥作為一種可以考慮的新藥形式進(jìn)行審批。2006 年3月歐盟EMEA將德國傳統(tǒng)藥Klosterfrau Melisana成功注冊為歐洲第一例傳統(tǒng)植物藥,該藥由13味植物性成分組成，其中9味是常用中藥。同年11月英國藥品和保健品管理局(TheMedicines and Healtheare Products Regulatory Authority, MHRA)批準(zhǔn)英國Bioforce 公司的Atrogel Arnica Gel成為英國第. 例植物藥 ，它是由Arnica montana 提取物制成的凝膠狀藥膏，用于緩解關(guān)節(jié)炎引起的疼痛和硬化。2006 年10月，VeregenTM在FDA的成功注冊開創(chuàng)了植物藥在美國上市的先河。
綜上所述,除直接應(yīng)用生物體及其部位外，從天然產(chǎn)物中開發(fā)新藥，主要可以劃分為3 種類型:①從天然產(chǎn)物中直接尋找可供藥用的活性化合物或藥物先導(dǎo)化合物，這仍然是國內(nèi)外天然產(chǎn)物化學(xué)家們的主要研究目標(biāo);②獲取天然產(chǎn)物的有效部位并將其開發(fā)成臨床藥物，這是我國天然藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和主攻方向之-，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的VeregenTM 也屬于這個(gè)類別,表明此類別藥物正在引起西方國家的重視;③復(fù)方制劑，即將臨床療效明確的經(jīng)典方、經(jīng)驗(yàn)方或經(jīng)藥效學(xué)研究具有開發(fā)價(jià)值的中藥復(fù)方開發(fā)成新藥(圖4-1)。
上述3種類型,討論從天然產(chǎn)物中開發(fā)新藥的相關(guān)問題、研究策略及發(fā)展方向，并重點(diǎn)探討天然藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)研究方法。
以開發(fā)新藥為目的的天然產(chǎn)物化學(xué)研究主要包括3個(gè)階段:①發(fā)現(xiàn)階段，選擇或發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的治療靶體(如受體、酶傳導(dǎo)組織、細(xì)胞、體外器官或體內(nèi)模型)，尋找并分離制備與治療靶體相互作用的新的活性物質(zhì)，包括具開發(fā)價(jià)值的總提取物、有效部位、活性成分或先導(dǎo)化合物;②優(yōu)化階段，主要包括先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾、有效部位的組成優(yōu)化和總提取物制備過程的優(yōu)化。優(yōu)化過程主要是提高化合物、有效部位和總提取物的活性和選擇性，降低毒性。對于先導(dǎo)化合物而言這個(gè)階段以構(gòu)效關(guān)系的確立和分析為特征。對先導(dǎo)化合物進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括其吸收、分布、代謝、排泄以及口服生物利用度等參數(shù)的評估，剔除不符合要求的藥物候選物;③開發(fā)階段，改進(jìn)候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和藥劑學(xué)性質(zhì)，以便于臨床應(yīng)用。包括劑型選擇、生物利用度的提高、藥物水溶性和作用持久性的改進(jìn)以及不良感官性質(zhì)的消除等。
采用科學(xué)的態(tài)度綜合分析藥物的作用規(guī)律和藥物研究領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢，可以發(fā)現(xiàn)小分子化合物，特別是來源于天然產(chǎn)物的小分子化合物不僅是主要的臨床應(yīng)用藥物，而且其主導(dǎo)地位和不可替代作用將隨著科學(xué)的發(fā)展而更加顯要。從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新藥，目前已經(jīng)積累了大量經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。近年來,天然產(chǎn)物研究引起國際藥物科學(xué)研究人員的極大重視，相應(yīng)包括分離、分析、檢測等儀器設(shè)備發(fā)展很快，為天然產(chǎn)物的研究提供了更為有利的條件。
我國有極其豐富的天然藥物資源,藥用植物一萬多種，且科屬品種繁多,分布在全國各種不同的地理環(huán)境中，飽含生物多樣性和化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性，目前絕大多數(shù)尚未進(jìn)行深人研究，為研發(fā)創(chuàng)新藥物提供了豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)。
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