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 黃酮哌酯

中文名稱    黃酮哌酯

中文同名    3-甲基黃酮-8-羧酸-2-哌啶乙酯鹽酸鹽;鹽酸黃酮哌酯;

英文名稱    flavoxate hydrochloride

化學(xué)式       C24H26ClNO4

分子量       427.93

CAS編號(hào)   3717-88-2

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目        指標(biāo)值

含量，％        ≥98.0%

折射率 1.591

蒸氣壓 9.56E-13mmHg at 25°C

閃點(diǎn)  294.9°C

沸點(diǎn)  564.1°C at 760mmHg

密度  1.203g/cm3

化學(xué)特性

鹽酸黃酮哌酯為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，在氯仿中溶解，在水或甲醇中略溶，在丙酮或乙醚中幾乎不溶，在冰醋酸中溶解。

產(chǎn)品用途

鹽酸黃酮哌酯用作制藥原料。

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫(kù)房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫(kù)房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

制備方法

第一步，化合物2與苯甲酰氯在苯甲酸鈉作用下通過環(huán)化反應(yīng)得到化合物3；

第二步，化合物3通過酯化反應(yīng)得到化合物4；

第三步，化合物4通過偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物1；

根據(jù)需要，上述第三步反應(yīng)所得產(chǎn)物經(jīng)過鹽酸酸化，即可得到化合物1的鹽酸鹽。

根據(jù)本發(fā)明，化合物3在與N-羥乙基哌啶進(jìn)行酯化反應(yīng)時(shí)，為了增強(qiáng)羧基的反應(yīng)活性，可以先將3轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酰氯，再與N-羥乙基哌啶酯化得到化合物4。根據(jù)本發(fā)明，第三步所述的偶聯(lián)反應(yīng)在鈀催化劑作用下完成，優(yōu)選四(三苯基磷)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀、醋酸鈀，更優(yōu)選四(三苯基磷)鈀根據(jù)本發(fā)明，第三步所述偶聯(lián)反應(yīng)使用四(三苯基磷)鈀做催化劑時(shí)，反應(yīng)需要添加聯(lián)硼酸頻那醇酯、堿，所用堿選自三乙胺、甲酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選碳酸鉀。

根據(jù)本發(fā)明，第三步所述偶聯(lián)反應(yīng)溶劑選自DMF、甲苯、甲酰胺、異丙醇、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)，優(yōu)選甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度在90-115℃，優(yōu)選100℃至回流。根據(jù)上述反應(yīng)路線，通過調(diào)節(jié)環(huán)化、酯化、偶聯(lián)三步反應(yīng)的順序，還可以通過不同的路線制得化合物1及其鹽酸鹽，可選擇的路線有：R定義同前，化合物2先進(jìn)行偶聯(lián)得到化合物5，再對(duì)化合物5苯環(huán)的支鏈進(jìn)行環(huán)化得到化合物6，最后進(jìn)行酯化得到化合物1，其中，各步反應(yīng)條件同前所述。

根據(jù)本發(fā)明，化合物1可選擇的路線還可以為：R定義同前，化合物2先進(jìn)行苯環(huán)支鏈的環(huán)化得到化合物3，化合物3再進(jìn)行偶聯(lián)得到化合物6，最后進(jìn)行酯化得到化合物1，其中，各步反應(yīng)條件同前所述。

本發(fā)明的有益效果是通過研究該偶聯(lián)雜質(zhì)，可以使鹽酸黃酮哌酯的雜質(zhì)譜更加明確，并通過考察雜質(zhì)之間的分離度，使分析方法更加準(zhǔn)確，從而進(jìn)一步提高鹽酸黃酮哌酯原料藥的質(zhì)量，保障療效與安全性。

具體實(shí)施方式

1.化合物3的合成

向100ml的三口瓶中依次加入14.6g苯甲酰氯，10.0g 5-溴-3-丙?；畻钏峒柞ィɑ衔?，R為甲基）和17.1g苯甲酸鈉升溫至160-170℃，保溫6h。降溫至110℃左右，向體系加入10mlDMF攪拌10min，將體系倒入溶有7.0g氫氧化鈉的150ml冰水中，攪拌0.5h，過濾。將濾餅和2.1g氫氧化鈉加入到70ml甲醇中，回流2h，降至室溫，加入30ml水，攪拌0.5h，過濾，濾液加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=1，過濾，濾餅烘干，干重8.8g，收率70.4%。

2.將8.5g化合物3和5.6g氯化亞砜加入到200ml甲苯中，加熱到90℃左右，保溫3h。減壓濃縮甲苯，除掉體系多余的氯化亞砜，于40-50℃，滴加溶有3.7g N-羥乙基哌啶的甲苯溶液，升溫至90℃左右，保溫3h。降至25℃左右，向體系加入溶有1.4g氫氧化鈉的50ml水溶液，攪拌0.5h，體系溶清，分液，甲苯相用無水硫酸鈉干燥0.5h，過濾，甲苯相減壓濃縮至50ml左右，加鹽冰浴降溫析晶，過濾。干重9.9g，收率89%。

實(shí)例

1.向250ml的三口瓶中加入100ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF），10.0g 化合物4，0.5g醋酸鈀和3ml三乙胺，抽放氮?dú)?次，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至110℃左右，保溫反應(yīng)7h。降至室溫，向體系加入200ml水，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=6-7，加入200ml甲苯萃取分液，水相用2×100ml甲苯萃取，分液。合并有機(jī)相用200ml水洗，將有機(jī)相減壓濃縮，柱層析。得產(chǎn)物2.0g，收率24%。

2.向250ml的三口瓶中加入100ml DMF，10.0g化合物4，6.3g醋酸鉀和0.3g [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀，氮?dú)庵脫Q3次，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至回流，保溫反應(yīng)5h。降至室溫，過濾。有機(jī)相用鹽酸乙醇調(diào)節(jié)pH小于3，降溫至0℃左右，攪拌0.5h，過濾。濾餅用乙醇回流打漿，過濾，得產(chǎn)物1.9g，收率22%。

不良反應(yīng)

1.個(gè)別患者可出現(xiàn)胃部不適、惡心、嘔吐、口渴、嗜睡、視力模糊、心悸及皮疹等。

2.因本藥具抗膽堿能作用，少數(shù)患者可出現(xiàn)抗膽堿藥物的不良反應(yīng)，如口干、視物模糊和調(diào)節(jié)麻痹、瞳孔放大、眼壓增高、消化道蠕動(dòng)減少、便秘、尿潴留和心率加快等。

3.極少數(shù)患者可出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、發(fā)熱、嗜酸粒細(xì)胞增多、可逆性白細(xì)胞減少等。

4.主流的抗BPH藥物包括受體阻滯藥和還原酶抑制劑等，但是老年患者使用容易引發(fā)體位性低血壓，患者性欲降低和勃起功能障礙等

禁忌癥

1.胃腸道梗阻或出血、賁門失弛緩癥、尿道阻塞失代償者禁用。

2.有神經(jīng)精神癥狀者及心、肝、腎功能嚴(yán)重受損者禁用。

3.司機(jī)及高空作業(yè)人員等禁用。

注意事項(xiàng)

1.泌尿生殖道感染患者，需進(jìn)行抗感染治療。

2.青光眼、白內(nèi)障及殘余尿量較多者慎用。

3.勿與大量維生素C或鉀鹽合用。

4.司機(jī)及高空作業(yè)人員等禁用。

5.尚未獲得孕婦使用后的研究資料，因而孕婦慎用。

6.12歲以下兒童不宜服用。

7.更重要的是長(zhǎng)期使用存在因膠原沉積導(dǎo)致的前列腺纖維化變性的風(fēng)險(xiǎn)。

概述

黃酮哌酯（Flavoxate）為平滑肌松弛藥。具有抑制腺苷酸環(huán)化酶、磷酸二酯酶的作用以及拮抗鈣離子作用，并有弱的抗毒蕈堿作用，對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)的平滑肌具有選擇性解痙作用，因而能直接解除泌尿生殖系統(tǒng)平滑肌的痙攣，使肌肉松弛。消除尿頻、尿急、尿失禁及尿道膀胱平滑肌痙攣引起的下腹部疼痛。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，本品脂溶性較高，口服吸收很快，每次口服0.2g，2小時(shí)左右血藥濃度即達(dá)高峰。

產(chǎn)品信息
[重量]	25g
[顏色]	白色
危險(xiǎn)性類別
[危險(xiǎn)性類別]	非危險(xiǎn)品