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 氨甲苯酸

中文名稱    氨甲苯酸

中文同名    4-氨甲基苯甲酸;對氨甲基苯甲酸

英文名稱    4-(Aminomethyl)benzoic acid

化學(xué)式       C8H9NO2

分子量       151.16

CAS編號   56-91-7

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目     指標(biāo)值

含量，％      ≥97.0%

PSA：        63.32000

LOGP：    1.54380

熔點(diǎn) ≥300 °C(lit.)

沸點(diǎn) 273.17°C (rough estimate)

密度 1.2023 (rough estimate)

折射率 1.5810 (estimate)

化學(xué)特性

氨甲苯酸又稱4-氨甲基苯甲酸為為白色或類白色鱗片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，有引濕性。在水中略溶，溶于沸水，幾不溶于乙醇、氯仿、乙醚和苯。為酸堿兩性化合物，故在酸性或堿性溶液中均可溶解。

產(chǎn)品用途

1.氨甲苯酸用于因原發(fā)性纖維蛋白溶解過度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的纖溶亢進(jìn)性出血，后者常見于癌腫、白血病、婦產(chǎn)科意外、嚴(yán)重肝病出血等。

2.另外，可用于鏈激酶、尿激酶、組織纖溶酶原激活物過量引起的出血。

3.有機(jī)合成中間體。止血藥，纖維蛋白溶解抑制劑，適用于血纖維蛋白溶解酶活性過高所引起的各種病癥。

4.作用與氨基己酸相同，但強(qiáng)4-5倍。對一般慢性滲血的止血效果特別顯著，但對癌癥出血和創(chuàng)傷出血無止血作用。

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

合成方法

氨甲苯酸是一種常用的強(qiáng)效止血藥物，具有抗纖維蛋白溶解的止血作用，其作用 機(jī)制與氨基己酸相同，但較后者強(qiáng)4~5倍，止血效果顯著，毒副作用輕微，用藥安全性高， 適用于多種類型的出血癥狀的治療，能夠明顯減小出血對人體造成的危害，甚至能夠挽救 出血病人的生命。同時(shí)，它又是制備另一種應(yīng)用更廣的止血藥一一氨甲環(huán)酸的關(guān)鍵中間體， 市場需求量較大。

在現(xiàn)有技術(shù)中，有關(guān)氨甲苯酸共有五種合成方法，其詳細(xì)合成路線如圖1所示。

-法(參見《全國原料藥工藝匯編》第506~509頁）采用對硝基苯甲酸為原料，經(jīng)鐵 粉和鹽酸還原得到對氨基苯甲酸，然后利用亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，再與氰化鈉反應(yīng)生 成對氰基苯甲酸，最后在雷尼鎳催化下經(jīng)氫氣還原得到產(chǎn)品氨甲苯酸，但是該合成路線步 驟長，污染大，又用到劇毒的氰化鈉，在生產(chǎn)上存在較大的安全隱患。

二法以對二甲苯為原料，經(jīng)催化氧化、氯化和氨化三步反應(yīng)得到產(chǎn)品，但是氯化反 應(yīng)限制多，副產(chǎn)物多，收率較低。

三法與二法類似，但是原料對異丙基甲苯不易得，并且現(xiàn)在溴素價(jià)格較高，導(dǎo)致生 產(chǎn)成本隨之增加。

四法(參見CN102718673A)以對氰基氯芐為原料，經(jīng)酸水解、氨化得到產(chǎn)品，該法雖 然路線短，但水解時(shí)產(chǎn)生水解副產(chǎn)物一一芐基氯，且產(chǎn)品晶體結(jié)構(gòu)有差異。

五法是目前工業(yè)上使用的現(xiàn)有工藝，其以對氯甲基苯甲酸為原料，經(jīng)氨化、酸化、 去除雜質(zhì)，用氨水中和后得到產(chǎn)品，但此工藝副產(chǎn)物多，且收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

針對上述情況，本發(fā)明提供了一種氨甲苯酸的制備方法。該方法采用能夠大量供 應(yīng)且價(jià)廉易得的對氰基氯芐為原料，經(jīng)氨解得到對氰基芐胺，然后經(jīng)酸水解即得氨甲苯酸。 [0011] 具體而言，本發(fā)明中提供的一種氨甲苯酸的制備方法，其包括如下步驟： (1) 對氰基齒節(jié)與氨之間進(jìn)行的氨解反應(yīng)： 向反應(yīng)容器中加入有機(jī)溶劑和對氰基鹵芐，室溫?cái)嚢枋谷芙猓?/span>得到對氰基鹵芐溶液；向 另一個(gè)反應(yīng)容器中加入烏洛托品（環(huán)六亞甲基四胺）和水，室溫攪拌使溶解，冰鹽浴冷卻，內(nèi) 溫降至5°C后加入氨水，然后向其中滴加所述對氰基鹵芐溶液，滴加過程中控制內(nèi)溫不超過 15°C，滴加完畢后于10~80°C攪拌反應(yīng)5~6小時(shí)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，靜置分層后分 液，氨水層留待下批套用，含有對氰基芐胺的有機(jī)溶劑層直接投入下一步酸水解反應(yīng)： (2) 對氰基芐胺與酸之間進(jìn)行的酸水解反應(yīng)： 向反應(yīng)容器中加入水，攪拌條件下滴加酸，然后加入步驟（1)中制得的含有對氰基芐胺 的有機(jī)溶劑層，加熱至80°C，停止攪拌，靜置分層后分液，上層的有機(jī)溶劑層返回步驟（1) 中套用，下層的酸水層加入到另一個(gè)反應(yīng)容器中，攪拌條件下加熱蒸水，待內(nèi)溫到達(dá)120°C， 停止蒸水，保溫回流4h;回流結(jié)束后，冷卻至90°C，加入水，冷卻至室溫，再攪拌lh，過濾析 出的固體，酸水層留待下批套用，將過濾所得固體加入到水中，攪拌lh，中和至中性，冷卻 至-5°C，過濾，水洗抽干，得到氨甲苯酸。

優(yōu)選的，步驟（1)中所述有機(jī)溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族溶劑中的任意 一種，優(yōu)選甲苯。

優(yōu)選的，步驟（1)中所述對氰基鹵芐為對氰基氯芐或?qū)η杌迤S，優(yōu)選對氰基氯 節(jié)。

優(yōu)選的，步驟（1)中投料時(shí)所述對氰基鹵芐和有機(jī)溶劑之間的重量體積比為 1g:4~6mL〇

優(yōu)選的，步驟（1)中投料時(shí)所述烏洛托品和水之間的重量比為1:8~10。

優(yōu)選的，步驟（1)中所述氨水中氨的質(zhì)量濃度為25%~28%。

優(yōu)選的，步驟（1)中所述對氰基鹵芐、氨和烏洛托品之間的摩爾比為 1:5-10:0. 5~1〇

優(yōu)選的，步驟（1)中所述攪拌反應(yīng)于15~75°C下進(jìn)行。

優(yōu)選的，步驟（1)中所述氨水層按照如下方式進(jìn)行套用：向所述氨水層中通入液 氨，直至氨的質(zhì)量濃度為9%~10%，加入烏洛托品，冷卻至5°C，滴加對氰基鹵芐溶解在有機(jī) 溶劑中的溶液，后續(xù)操作與步驟（1)相同；更優(yōu)選的，所述氨水層套用2批后，蒸出氨水回 收，余液蒸餾回收氯化銨。

優(yōu)選的，步驟（2)中所述酸選自硫酸、磷酸、硝酸等強(qiáng)酸中的任意一種，優(yōu)選硫酸。

優(yōu)選的，步驟（2)中投料時(shí)所述酸和水之間的重量比為1:1~2。

優(yōu)選的，步驟（2)中所述酸和對氰基鹵芐之間的摩爾比為2~5:1。

優(yōu)選的，步驟（2)中所述酸水層按照如下方式進(jìn)行套用：將所述酸水層加入到反 應(yīng)容器中，攪拌條件下加入步驟（1)中制得的含有對氰基芐胺的有機(jī)溶劑層，加熱至80°C， 停止攪拌，靜置分層，上層的有機(jī)溶劑層返回步驟（1)中套用，下層的酸水層加入到另一個(gè) 反應(yīng)容器中，再加入酸，后續(xù)操作與步驟（2)相同；更優(yōu)選的，所述酸水層套用5批后，蒸水 回收硫酸銨，余液繼續(xù)套用。

優(yōu)選的，步驟（2)中所述氨甲苯酸按照如下方式進(jìn)行精制：將所述氨甲苯酸用 2. 5%氨水溶解，加入活性炭，攪拌，加熱至75°C，保溫反應(yīng)2h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮， 過濾，烘干，得到精制的氨甲苯酸；所述精制只需進(jìn)行一次，即可使氨甲苯酸的純度達(dá)到 99. 94%〇

優(yōu)選的，步驟（1)和（2)中所述水選自純化水、蒸餾水、去離子水中的任意一種，優(yōu) 選純化水。

在一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種氨甲苯酸的制備方法，其包括如下步 驟： (1) 對氰基齒節(jié)與氨之間進(jìn)行的氨解反應(yīng)： 向500mL四口瓶中加入300mL甲苯和60g對氰基氯芐，室溫?cái)嚢枋谷芙?，得到對氰基?芐甲苯液，備用；向lOOOmL四口瓶中加入30g烏洛托品和270mL純化水，室溫?cái)嚢枋谷芙猓?冰鹽浴冷卻至5°C后加入135g28%氨水，然后開始向其中滴加對氰基氯芐甲苯液，滴加過 程中控制內(nèi)溫不超過15°C，滴完后撤去冰鹽浴，使內(nèi)溫在15~30°C攪拌反應(yīng)3h，水浴加熱至 70~75°C，保溫反應(yīng)3h，液相色譜分析，對氰基氯芐反應(yīng)完全；冷卻至室溫，靜置分層，下層 的氨水母液下批套用，上層的甲苯液中含有對氰基芐胺，備用； (2) 對氰基芐胺與酸之間進(jìn)行的酸水解反應(yīng)： 向lOOOmL四口瓶中加入240mL純化水，攪拌下滴加120g硫酸，然后加入步驟（1)中制 得的對氰基芐胺甲苯液，加熱至80°C，停止攪拌，靜置分層，上層的甲苯層返回步驟（1)中 套用，下層的硫酸層加入500mL四口瓶中，攪拌條件下加熱蒸水，待內(nèi)溫到達(dá)120°C，停止蒸 水，保溫回流4h;直至原料完全反應(yīng)，冷卻至90°C，加入120mL純化水，冷卻至室溫，再攪拌 lh，過濾析出的固體，硫酸母液下批套用；將所得的氨甲苯酸硫酸鹽固體加入到240mL純化 水中，攪拌lh，滴加氨水中和至中性，冷卻至_5°C，過濾，水洗抽干，得氨甲苯酸粗品；將所 述氨甲苯酸粗品用550g2. 5%氨水溶解，加入3g活性炭，攪拌，加熱至75°C，保溫反應(yīng)2h， 趁熱過濾，濾液減壓濃縮至200g左右后冷卻至0°C，過濾，烘干，得到50g精制的氨甲苯酸。

優(yōu)選的，步驟（1)中所述氨水母液按照如下方式進(jìn)行套用：向上述氨水母液中通 入液氨直至氨的質(zhì)量濃度為9~10%，加入30g烏洛托品，冷卻至5°C，滴加60g對氰基氯芐 和300mL甲苯，后續(xù)操作與步驟（1)相同。

優(yōu)選的，步驟（2)中所述硫酸母液按照如下方式進(jìn)行套用：將硫酸母液加入 lOOOmL四口瓶中，攪拌條件下加入步驟（1)中制得的對氰基芐胺甲苯液，加熱至80°C，停止 攪拌，靜置分層，上層的甲苯層返回步驟（1)中套用，下層的硫酸層加入到500mL四口瓶中， 再加入120g50%硫酸，后續(xù)操作與步驟（2)相同。

由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)： 1、 本發(fā)明中的方法反應(yīng)條件溫和，原料價(jià)廉易得，副反應(yīng)少，操作簡便，收率高，適合進(jìn) 行大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)； 2、 在烏洛托品的存在下，使氨解反應(yīng)能夠在較低的溫度下順利進(jìn)行，產(chǎn)物純度得到提 高，同時(shí)減少了仲胺、叔胺和羥基化副產(chǎn)物的生成，使產(chǎn)物更容易精制，只需一次重結(jié)晶即 可得到高純度的氨甲苯酸； 3、本發(fā)明的方法中所使用的多種試劑均可以反復(fù)套用，大大節(jié)省了生產(chǎn)成本，節(jié)約了 反應(yīng)和后處理的操作時(shí)間，并降低了生產(chǎn)能耗。

注意事項(xiàng)

1.對應(yīng)用本品患者要注意血栓形成并發(fā)癥的可能性。對于有血栓形成傾向者(如急性心肌梗死)宜慎用。 

2.本品一般不單獨(dú)用于彌散性血管內(nèi)凝血所致的繼發(fā)性纖溶性出血，以防進(jìn)一步血栓形成，影響臟器功能，特別是急性腎衰竭。如有必要，應(yīng)在肝素化的基礎(chǔ)上應(yīng)用本品。

3.如與其他凝血因子(如因子IX)等合用，應(yīng)警惕血栓形成。一般認(rèn)為在凝血因子使用后8小時(shí)再用本品較為妥善。

4.由于本品可導(dǎo)致繼發(fā)腎盂和輸尿管凝血塊阻塞，血友病或腎盂實(shí)質(zhì)病變發(fā)生大量血尿時(shí)要慎用。

5.宮內(nèi)死胎所致低纖維蛋白原血癥出血，肝素治療較本品安全。

6.慢性腎功能不全時(shí)用量酌減，給藥后尿液濃度常較高。治療前列腺手術(shù)出血時(shí)，用量也應(yīng)減少。

7.老年患者多伴有血黏滯性增加、血脂偏高、血管硬化等，如大劑量用藥可促進(jìn)血液凝固，血流緩慢，易形成腦血栓，故應(yīng)慎用本品。

不良反應(yīng)

毒性比氨基己酸小，不良反應(yīng)少見，不易產(chǎn)生血栓。偶有頭痛、頭暈、腹部不適等。用量過大可促進(jìn)血栓形成。

概述

氨甲環(huán)酸別名止血環(huán)酸、凝血酸、抗血纖溶環(huán)酸、AMCA，為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。在水中易溶，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中幾乎不溶。有較強(qiáng)的抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的作用，能抑制纖維蛋白溶酶原的激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能被激活轉(zhuǎn)變為具有活性的纖維蛋白溶解酶，從而抑制了纖維蛋白的溶解而促進(jìn)傷口血液凝固，產(chǎn)生止血效果。適用于纖維蛋白溶解過程亢進(jìn)所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)時(shí)的異常出血、婦產(chǎn)科產(chǎn)后出血、肺結(jié)核咯血或痰中帶血、血尿、前列腺肥大出血、上消化道出血等，對一般慢性滲血效果較顯著，但對癌癥出血及創(chuàng)傷出血無止血作用。此外，尚可用于鏈激酶或尿激酶過量引起的出血。 

氨甲環(huán)酸口服每次 0.25~0.5g，每日3~4次；靜注或靜滴： 每次0.25~0.5g，用25%葡萄糖注射液稀釋后靜注，或用5%~10%葡萄糖注射液、滅菌生理鹽水稀釋后靜滴。每日量0.75~2g。

氨甲環(huán)酸注射液與青霉素存在配伍禁；腎功能不全者慎用，有顯著血栓形成趨向及外科手術(shù)后血尿者禁用；與酚磺乙胺配伍用于手術(shù)后止血；使用氨甲環(huán)酸后有胃腸道紊亂、眩暈、頭痛、胸悶、嗜睡的不良反應(yīng)，偶見低血壓。

 

產(chǎn)品信息
[重量]	500g
[顏色]	白色