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 2,6二氯-3-氟苯乙酮

中文名稱     2,6二氯-3-氟苯乙酮

中文同名     二氯氟苯乙酮;

英文名稱     2',6'-Dichloro-3'-fluoroacetophenone

化學(xué)式        C8H5OFCl2

分子量        207.02

CAS編號(hào)    290835-85-7

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目       指標(biāo)值

含量,％         ≥97%

灼燒殘?jiān)?以硫酸鹽計(jì))，％ ≤0.03

PSA：        17.07000

LOGP：      3.33510

密度 : 1.403 g/mL at 25 °C(lit.)

沸點(diǎn) : 255 °C(lit.)

閃點(diǎn) : 華氏：230 °F

攝氏：110 °C

折射率 : n20/D 1.529(lit.)

化學(xué)特性

2'',6''二氯-3''-氟苯乙酮為無(wú)色至淡黃色液體。沸點(diǎn) 255℃/760mmHg。密度 ρ(20)1.401-1.405g/mL。折光率 n20/D1.528-1.531。閃點(diǎn) >235.4℉/>113℃，有毒，具刺激性。

產(chǎn)品用途

2'',6''二氯-3''-氟苯乙酮用作農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，化學(xué)合成。

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫(kù)房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開(kāi)存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。      

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽(yáng)光直射。

5.庫(kù)房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無(wú)水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

一種克里唑替尼中間體的合成工藝的制作方法

克唑替尼(Crizotinib，英文商品名Xalkori)，化學(xué)名：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿，是由輝瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP競(jìng)爭(zhēng)性的多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑。分別在ALK、ROS和MET激酶活性異常的腫瘤患者中證實(shí)克唑替尼對(duì)人體有顯著臨床療效?？诉蛱婺岬慕Y(jié)構(gòu)式如下：

克唑替尼是腫瘤藥物研發(fā)史上最快速的藥物之一，2011年在美國(guó)上市后引起轟動(dòng)。發(fā)明人是華裔科學(xué)家崔景榮博士(US patent 7858643)，榮獲第38屆美國(guó)國(guó)家發(fā)明者年度獎(jiǎng)。

(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇是克唑替尼重要的手性中間體，制備對(duì)映體純的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇是合成克唑替尼關(guān)鍵步驟。近年來(lái)光學(xué)活性的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的合成方法日益受到人們的關(guān)注。(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的結(jié)構(gòu)式如下：

目前(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇主要合成路線有以下幾種：

方法一是2,6-二氯-3-氟苯乙酮經(jīng)CBS等進(jìn)行化學(xué)不對(duì)稱還原得到手性的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，這種方法能耗大，污染大，催化劑用量大。

方法二是利用酶對(duì)2,6-二氯-3-氟苯乙酮進(jìn)行不對(duì)稱還原，目前這種方法比較難產(chǎn)業(yè)化，主要是因?yàn)榇朔N酶比較難制備。

方法三是2,6-二氯-3-氟苯乙酮經(jīng)硼氫化鈉還原得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，再經(jīng)手性助劑Boc-L-脯氨酸，催化劑對(duì)甲苯磺酸和縮合劑EDCI拆分得到手性的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇。此種方法步驟長(zhǎng)，收率低，且得到的產(chǎn)品的手性純度不高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種克里唑替尼中間體的合成工藝。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種克里唑替尼中間體的合成工藝，，包括以下步驟：在堿和溶劑的環(huán)境中，以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為原料，采用氫氣為還原劑，在手性催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇；其中所述手性催化劑的結(jié)構(gòu)式如下：

簡(jiǎn)稱β-BIMAH(S,S-4-1a)。

所述β-BIMAH(S,S-4-1a)是通過(guò)以β氨基酸為初始原料，氨基用Boc保護(hù)后與鄰氨基苯酚縮合關(guān)環(huán)，再用鹽酸脫Boc保護(hù)就得到了β-BIMAH配體，然后再做成相應(yīng)的銠催化劑，就得到β-BIMAH(S,S-4-1a)。

β-BIMAH(S,S-4-1a)的合成路線如下：

優(yōu)選地，所述堿選自叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉中的至少一種。

優(yōu)選地，所述溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇中的至少一種。

優(yōu)選地，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮與手性催化劑的摩爾比為100000:1-100:1。

優(yōu)選地，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮與堿的摩爾比為20000:1-2:1。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)的溫度為10-60℃，時(shí)間為10-20h。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)的壓力為2-50bar。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為原料，采用氫氣為還原劑，β-BIMAH(S,S-4-1a)為手性催化劑，反應(yīng)得到ee％>99％的克唑替尼手性中間體，產(chǎn)率也高達(dá)93％。

本發(fā)明的工藝采用上述還原體系可以一步到位獲得高手性純度的克唑替尼手性中間體，省去了現(xiàn)有工藝復(fù)雜的手性拆分過(guò)程，大大縮短工藝周期，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件溫和且工藝穩(wěn)定，轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)產(chǎn)生環(huán)境污染少，利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為了更好的解釋本發(fā)明，現(xiàn)結(jié)合以下具體實(shí)施例做進(jìn)一步說(shuō)明，但是本發(fā)明不限于具體實(shí)施例。

實(shí)施例1

取0.01mol的2,6-二氯-3-氟苯乙酮以四氫呋喃140ml溶解，加入0.0001mol的催化劑β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入0.01mol的叔丁醇鉀，通入30bar的氫氣作為還原劑，在30℃下攪拌16h后，抽濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的類白色固體粉末，產(chǎn)品純度99.5％，收率89.9％。

實(shí)施例2

取0.01mol的2,6-二氯-3-氟苯乙酮以正己烷140ml溶解，加入0.0001mol的催化劑β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入0.01mol的碳酸鉀，通入30bar的氫氣作為還原劑，在30℃下攪拌16h后，抽濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的類白色固體粉末，產(chǎn)品純度99.3％，收率89％。

實(shí)施例3

取0.01mol的2,6-二氯-3-氟苯乙酮以100ml二氯甲烷和40ml甲苯的混合溶劑溶解，加入0.001mol的催化劑β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入0.01mol的氫氧化鉀，通入30bar的氫氣作為還原劑，在30℃下攪拌16h后，抽濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的類白色固體粉末，產(chǎn)品純度99.6％，收率93％。

以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明作的等效變換，或直接或間接運(yùn)用在其它相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍之中。

產(chǎn)品信息
[顏色]	無(wú)色液體
[重量]	25ml