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 雷帕霉素

中文名稱    雷帕霉素

中文同名    西羅莫司

英文名稱    Rapamycin

化學式       C51H79NO13

分子量       914.18

CAS編號   53123-88-9

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項目       指標值

含量,％        ≥98%

PSA：        195.43000

LOGP：      6.11850

蒸氣壓 0mmHg at 25°C

折射率 1.55

閃點  542.261°C

熔點  183-185°C

沸點  973.017°C at 760 mmHg

密度  1.182 g/cm3

化學特性

雷帕霉素又稱西羅莫司為白色固體結(jié)晶,親脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有機溶劑，極微溶于水，幾乎不溶于乙醚。

產(chǎn)品用途

1.親脂性。從動物實驗及臨床應(yīng)用的效果看，雷帕霉素是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑制劑。 

2.雷帕霉素又稱西羅莫司近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作為細胞內(nèi)激酶，其傳導通路的異?？烧T發(fā)多種疾病。雷帕霉素作為mTOR的靶向抑制劑，能夠治療與該通路密切相關(guān)的腫瘤包括腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胃癌等。尤其是對LAM（淋巴管肌瘤病）和TSC（結(jié)節(jié)性硬化癥）這兩種罕見病的治療方面效果更為明顯，LAM和TSC在某種程度上也可以被認為是腫瘤性疾病。

3.科學家近期最新發(fā)現(xiàn)它另外一種用途：可用于治療阿爾茨海默癥（老年性癡呆）。研究小組對阿爾茨海默癥老鼠患體喂養(yǎng)含有雷帕霉素的食物10個星期，最初實驗老鼠的年齡為6個月，對應(yīng)于年輕成年階段，但它已出現(xiàn)記憶能力下降和大腦組織損害的癥狀。在實驗的10周末，老鼠實驗體在叫做“莫里斯水迷宮”的測試裝置中進行測試，這種裝置是一種小型游泳池，可用于評估老鼠等嚙齒類動物的識記和記憶水平。在行為測試末期，對老鼠大腦分析顯示雷帕霉素對于阿爾茨海默癥具有損傷緩解作用。美國德克薩斯州大學健康科學中心生理部門副教授塞爾瓦托·奧多博士稱，這是首次證實雷帕霉素能夠?qū)游飳嶒烍w恢復阿爾茨海默癥相應(yīng)癥狀的缺陷。奧多帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)雷帕霉素還可以降低實驗老鼠體大腦組織的損害，這種損害狀況與人類阿爾茨海默癥患者大腦損傷十分相近。因為它是美國食品及藥物管理局（FDA）審批的藥物，估計在很短時間內(nèi)能用于阿爾茨海默癥臨床性治療。”在南太平洋的復活島相對隔離的土壤環(huán)境中，一種細菌分泌的物質(zhì)是雷帕霉素的主要成分，此前該物質(zhì)也用于癌癥研究測試。

4.癌癥治療靶向藥物 ：近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作為細胞內(nèi)激酶，其傳導通路的異?？烧T發(fā)多種疾病。雷帕霉素作為mTOR的靶向抑制劑，能夠治療與該通路密切相關(guān)的腫瘤包括腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胃癌等。尤其是對LAM（淋巴管肌瘤?。┖蚑SC（結(jié)節(jié)性硬化癥）這兩種罕見病的治療方面效果更為明顯，LAM和TSC在某種程度上也可以被認為是腫瘤性疾病。

5.雷帕霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與普樂可復（FK506）的結(jié)構(gòu)相似，但卻有非常不同的免疫抑制機制。FK506抑制T淋巴細胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA則通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，和FK506相比，RAPA可阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路。

6.雷帕霉素在進入消化道后很容易被酶分解，而葡萄柚汁里含大量的呋喃香豆素類成分，后者能抑制消化道酶對雷帕霉素的破壞作用，故能提高雷帕霉素的生物利用度。據(jù)說最早荷蘭醫(yī)生已發(fā)現(xiàn)：葡萄柚汁具有提高山地明的口服吸收效果的作用，現(xiàn)歐美國家醫(yī)生將其應(yīng)用到雷帕霉素制劑上。

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。

4.遠離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

制備方法

1.雷帕霉素生物合成的核心由聚酮合酶1型（PKS）聯(lián)合非核糖體肽合成酶（NRPS）完成。雷帕霉素線性聚酮生物合成的酶域由三種多酶組成，包括RapA、RapB及RapC，共包含了14個模塊。這三個多酶中，RapA完成前4個聚酮合成鏈延伸，后6個位于RapB，最后4個位于RapC。然后，線性聚酮合成由NRPS（RapP）修飾，于聚酮合成終端增加L-六氫吡啶羧酸。最后，分子環(huán)化，生成前體產(chǎn)物，前雷帕霉素（prerapamycin）。

2.前雷帕霉素核心大環(huán)通過5種酶的修飾將最終形成雷帕霉素。首先，核心大環(huán)由RapI，腺苷甲硫氨酸依賴型氧甲基化酶（MTase）修飾，C39甲氧基化。第二，由RapJ，細胞色素P450修飾，C9加羰基。第三，另一個甲基化酶，RapM甲氧基化C16。第四，另一個P-450，RapN在C27加羥基，并緊接著由不同的甲基化酶，RapQ將C27甲氧基化，最終形成雷帕霉素

3.負責雷帕霉素生物合成的基因已被確定。其具三個巨型的開放閱讀框，分布為rapA、rapB和rapC，其分別編碼巨型復合酶RapA、RapB和RapC。rapL基因編碼輔酶Ⅰ依賴賴氨酸環(huán)化脫氨酶，其可將L-賴氨酸轉(zhuǎn)化為聚酮合成末端所需的L-六氫吡啶羧酸。rapP基因嵌于PKS基因之間，并與rapC翻譯耦合。rapC編碼NPRS，其功能為結(jié)合L-六氫吡啶羧酸、鏈末端終止及前雷帕霉素的環(huán)化。此外，rapI、rapJ、rapM、rapN、rapO和rapQ都已被確定為編碼修飾前雷帕霉素核心大環(huán)的修飾酶。最后，rapG和rapH已被確定為編碼通過控制PKS基因的表達來積極調(diào)節(jié)雷帕霉素合成的酶。

4.L-賴氨酸轉(zhuǎn)化為L-六氫吡啶羧酸的機理核心大環(huán)的生物合成起始于4,5-二羥環(huán)己基-1-烯羧酸，其來源于莽草酸途徑。但是，起始化合物在轉(zhuǎn)運至模塊1時失去環(huán)己烷環(huán)。之后，起始化合物通過一系列以連接在酰基載體蛋白（ACP）上的丙二?；蚣谆榈孜?/span>的克萊森縮合反應(yīng)進行修飾，每個聚酮合成反應(yīng)增加2個碳原子。每一次縮合后，聚酮將被酶域進一步修飾，如消除或脫水。當線性聚酮合成完成時，NRPS將會把由賴氨酸環(huán)化脫氨酶合成的L-六氫吡啶羧酸結(jié)合至聚酮末端。之后，NSPS環(huán)化聚酮，形成前雷帕霉素。核心大環(huán)之后通過一系列的甲基化酶甲氧基化及P-450氧化，最終生存雷帕霉素。 

合成途徑

雷帕霉素由七單位的乙酸鹽和七單位的丙酸鹽通過聚酮途徑合成，所需的O-甲基來自于甲硫氨酸。其實氮源時莽草酸經(jīng)還原后的衍生物，從莽草酸形成環(huán)己烷衍生物的過程中保留了環(huán)己烷基的完整性。賴氨酸先脫氨幻化形成羧酸哌啶，再由羧酸哌啶與聚酮乙酰鍵和酰胺鍵連接，形成了雷帕霉素的初始結(jié)構(gòu)。

副作用

雷帕霉素(RAPA)有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其副作用有劑量依賴性，并且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的腎毒性，無齒齦增生。主要毒副作用包括：頭痛，惡心，頭暈，鼻出血，關(guān)節(jié)疼痛。實驗室檢查異常包括：血小板減少，白細胞減少，血色素降低，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高血糖，肝酶（SGOTSGPT），乳酸脫氫酶升高，低鉀，低鎂血癥等。最近有報道稱服用RAPA可產(chǎn)生眼皮浮腫，而導致血漿磷酸鹽水平較低的原因被認為是以RAPA為基礎(chǔ)的免疫抑制治療延長了磷酸鹽自移植腎臟的排泄。與其他免疫抑制劑一樣，RAPA有增加感染的機會，有報道稱特別有肺炎增加的傾向，但其他機會性感染的發(fā)生與CsA無明顯差異。  

概述

雷帕霉素（Rapamycin，RAPA，RPM）又名Sirolimus，屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與FK506的結(jié)構(gòu)相似。雷帕霉素通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。從臨床應(yīng)用來看，雷帕霉素有很好的抗排斥作用，且與環(huán)孢霉素A（CsA）和FK506等免疫抑制劑有良好的協(xié)同作用，是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑制劑。2010年3月，美國德克薩斯州大學的一項研究顯示，雷帕霉素可用于治療阿爾茨海默癥，該藥物成分也存在于復活島土壤中細菌的分泌物。起初雷帕霉素被研究作為低毒性的抗真菌藥物，1977年發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制作用，1989年開始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應(yīng)的新藥進行試用，目前（2010年）RAPA的I、II期臨床試驗已結(jié)束，III期臨床試驗正在進行之中。

環(huán)境

水是稍微有危害的不要讓未稀釋或大量的產(chǎn)品接觸地下水、水道或者污水系統(tǒng)，若無政府許可，勿將材料排入周圍環(huán)境。

注意事項

1.免疫抑制增加了發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的易感性，尤其是皮膚癌。因此，服用雷帕鳴(Rapamune)的患者應(yīng)該減少在陽光和紫外線下接觸，可以通過穿防護衣，使用高保護系數(shù)的防曬用品來達到此目的。

2.雷帕鳴(Rapamune)在腎移植患者中的使用，會發(fā)生可能需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。

3.對血清肌酸酐水平升高的患者應(yīng)考慮適當調(diào)整治療方案。在使用已知對腎功能有破壞作用的藥物(如：氨基糖苷類和兩性霉素B)時，應(yīng)格外小心。

4.在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報道，因而應(yīng)在移植后進行為期一年的預(yù)防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。

警告

免疫抑制可能增加對感染的易感性，并有可能發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌（見不良反應(yīng)）。免疫系統(tǒng)過度抑制也會增加機會性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。雷帕鳴(Rapamune)僅供對免疫抑制療法和治療腎移植患者有經(jīng)驗的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實驗室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機構(gòu)內(nèi)進行治療。負責維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	1g
危險性類別
[危險性類別]	非危險品