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 3-氧代環(huán)丁烷基羧酸

中文名稱    3-氧代環(huán)丁烷基羧酸

中文同名    3-氧代環(huán)丁烷基羧酸

英文名稱    3-Oxocyclobutanecarboxylic acid

化學(xué)式       C5H6O3

分子量       114.1

CAS編號(hào)   23761-23-1

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目   指標(biāo)值

含量，％   ≥97%

PSA：      55.76000

LOGP：   1.40200

熔點(diǎn) 69-71 °C(lit.)

沸點(diǎn) 165°C

密度 1.3456 (rough estimate)

折射率 1.5756 (estimate)

閃點(diǎn) 135°C

化學(xué)特性

3-氧-環(huán)丁烷羧酸為無(wú)色液體

產(chǎn)品用途

3-氧代環(huán)丁烷羧酸是一個(gè)非常重要的醫(yī)藥中間體，它被廣泛應(yīng)用于幾十種原料藥的合成，比如ACKl抗體，MDM2拮抗劑，JAK抑制劑，CETP抑制劑，激酶抑制劑，PDElO抑制劑，凝血酶抑制劑以及在自身免疫慢性炎癥和抗腫瘤藥物中都被用到。

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫(kù)房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開(kāi)存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽(yáng)光直射。

5.庫(kù)房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無(wú)水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的制備方法

一種醫(yī)藥中間體3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的合成方法，其特征在于以羧酸為原料，在溶劑甲醇作用下，在溫度120℃-150℃下先與氧代環(huán)丁反應(yīng)，然后通過(guò)烷基化生成3-氧代環(huán)丁烷基羧酸。

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法。

（二）背景技術(shù)：

3-氧代環(huán)丁烷基羧酸是合成新一代抗血癌等各類腫瘤疾病藥物的重要中間體，同時(shí)還可用于血栓素類似物的合成。

（三）技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡(jiǎn)單合理、成本低，產(chǎn)品純度高，適于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)的3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法。

本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

3,3-二甲氧基環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯在一定濃度的強(qiáng)堿溶液中室溫反應(yīng)4小時(shí)，然后加入一定體積的濃鹽酸，繼續(xù)回流反應(yīng)24-48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，旋干，所得粗品經(jīng)重結(jié)晶得純品。

本發(fā)明3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，其中使用的強(qiáng)堿為KOH，NaOH中的一種。

本發(fā)明3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，其中反應(yīng)液中鹽酸溶液的質(zhì)量濃度為15-20%。

本發(fā)明3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，其中回流反應(yīng)時(shí)間為24-48小時(shí)。

本發(fā)明的3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，粗產(chǎn)品用甲醇：叔丁基甲醚體積比為1:5-1:10的的混合溶液重結(jié)晶得純品。

本發(fā)明3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的合成工藝及合成步驟如下

本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)原料比較易得，反應(yīng)迅速，后處理避免使用乙醚，操作安全，且產(chǎn)品收率好，純度高。

（四）具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

8.7mmol(2.5g) 3,3-二甲氧基環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯加入溶有2.5倍當(dāng)量KOH（3.0g）的水溶液（15mL）中，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，緩慢加入濃鹽酸溶液10mL（使反應(yīng)液中鹽酸濃度約為15%），加熱至回流，反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，所得粗品經(jīng)重結(jié)晶得白色晶體0.64g，收率65%。

實(shí)施例2

8.7mmol(2.5g) 3,3-二甲氧基環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯加入溶有2.5倍當(dāng)量KOH（3.0g）的水溶液（15mL）中，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，緩慢加入濃鹽酸14mL（使反應(yīng)液中鹽酸濃度約為20%），加熱至回流，反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，所得粗品經(jīng)重結(jié)晶得白色晶體0.79g，收率80%。

實(shí)施例3

8.7mmol(2.5g) 3,3-二甲氧基環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯加入溶有2.5倍當(dāng)量KOH（3.0g）的（15mL）中，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，緩慢加入濃鹽酸20mL（使反應(yīng)液中鹽酸濃度約為25%），加熱至回流，反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，所得粗品經(jīng)重結(jié)晶得白色晶體0.79g，收率80%。

3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法

3-氧代環(huán)丁烷羧酸是一個(gè)非常重要的醫(yī)藥中間體，它被廣泛應(yīng)用于幾十種原料藥的合成，比如ACKl抗體，MDM2拮抗劑，JAK抑制劑，CETP抑制劑，激酶抑制劑，PDElO抑制劑，凝血酶抑制劑以及在自身免疫慢性炎癥和抗腫瘤藥物中都被用到。目前該醫(yī)藥中間體的年需求量在大約20(T300Kg。而該醫(yī)藥中間體的合成方法較少，而且收率很低，但市場(chǎng)上對(duì)該中間體的需求日益增大，所以開(kāi)發(fā)新的能大批量放大的新工藝，有著非常重大的意義。根據(jù)著名的藥物情報(bào)機(jī)構(gòu)Thomson Reuters Pharma的預(yù)測(cè)，隨著一系列涉及該中間體的藥物陸續(xù)上市，該醫(yī)藥中間體2016年的年需求量會(huì)超過(guò)500Kg，具有很大的市場(chǎng)潛力。3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成路線只有少量文獻(xiàn)或?qū)＠麍?bào)道，2001年Men’ shchikov,V.A.的專利2174505和2012年的PCT專利2012058187報(bào)道，先用丙二烯與丙烯腈反應(yīng)合成3-亞甲基環(huán)丁基甲腈，再用四氧化鋨和

高碘酸鈉氧化成3-氧代環(huán)丁烷羧酸。這種方法不僅用到毒性很高的四氧化鋨和丙二烯等，而且反應(yīng)選擇性不好，副產(chǎn)物多，分離純化困難，很難滿足工藝放大的要 求。另外一種方法見(jiàn)2011年Chemistry—A European Journal,17 (2)，468-480報(bào)道，其采用1，3-二溴甲縮丙酮與丙二酸二異丙酯關(guān)環(huán)后再脫羧。這種方法最大的困難就是關(guān)環(huán)工藝中，反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3 7天，收率也只有30%左右，很難實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，提供一種合成3-氧代環(huán)丁烷羧酸的新方法。本發(fā)明的合成3-氧代環(huán)丁烷羧酸的方法，包括以下工藝步驟:

(O 1，3-二溴乙縮丙酮的合成

以乙醇為溶劑，將丙酮與溴素以1: 1.5 1:2.5摩爾比，于室溫反應(yīng)l(Tl6h，蒸去乙醇、多余的丙酮以及產(chǎn)生的溴化氫，得到1，3-二溴乙縮丙酮；

(2)3，3- 二氰基乙縮環(huán)丁酮的合成

以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，以碘化鈉為活化劑，四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，以碳酸鉀為堿性條件，使丙二腈與1，3-二溴乙縮丙酮以1: 1.(Tl: 1.5的摩爾比，于6(T90°C攪拌反應(yīng)16 24h ;反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，用水洗滌，甲苯萃取，攪拌分層，甲苯層經(jīng)水洗，干燥，過(guò)濾，減壓蒸去甲苯，再精餾，得到3，3- 二氰基乙縮環(huán)丁酮；

碘化鈉的用量為丙二腈摩爾量的廣5% ；

四丁基溴化銨的用量為丙二腈摩爾量的廣5% ；碳酸鉀的摩爾量為丙二腈的2 3倍。(3) 3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成

將3，3- 二氰基乙縮環(huán)丁酮分散于1 6M的鹽酸溶液中，于7(T10(TC回流16 24h ;反應(yīng)完成后直接蒸干，依次用甲苯，水洗滌，干燥，過(guò)濾，蒸干，得到粗品3-氧代環(huán)丁烷羧酸，用甲基叔丁基醚重結(jié)晶，得純品3-氧代環(huán)丁烷羧酸。上述鹽酸與3，3-二氰基乙縮環(huán)丁酮的摩爾比為5: f 10:1。本發(fā)明的合成路線如下:

權(quán)利要求

1.一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，包括以下工藝步驟: (O 1，3-二溴乙縮丙酮的合成:以乙醇為溶劑，將丙酮與溴素以1:1.5 1:2.5摩爾t匕，室溫反應(yīng)10 16h，蒸去乙醇、多余的丙酮以及產(chǎn)生的溴化氫，得到1，3-二溴乙縮丙酮； (2)3，3-二氰基乙縮環(huán)丁酮的合成:以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，以碘化鈉為活化劑，四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，以碳酸鉀為

堿性條件，使丙二腈與1，3-二溴乙縮丙酮以1: 1.0 1: 1.5的摩爾比，于60 90°C攪拌反應(yīng)16 24h ;反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，用水洗滌，甲苯萃取，攪拌分層，甲苯層經(jīng)水洗，干燥，過(guò)濾，減壓蒸去甲苯，再精餾，得到3，3-二氰基乙縮環(huán)丁酮； (3)3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成:將3，3- 二氰基乙縮環(huán)丁酮分散于I 6M的鹽酸溶液中，于70 100°C回流16 24h ;反應(yīng)完成后直接蒸干，依次用甲苯，水洗滌，干燥，過(guò)濾，蒸干，得到粗品3-氧代環(huán)丁烷羧酸，用甲基叔丁基醚重結(jié)晶，得純品3-氧代環(huán)丁烷羧酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，碘化鈉的用量為丙二腈摩爾量的I 5%。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，四丁基溴化銨的用量為丙二腈摩爾量的I 5%。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，碳酸鉀的摩爾量為丙二腈的2 3倍。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(3)中，鹽酸與3，3-二氰基乙縮環(huán)丁酮的摩爾比為5:1 10:1。

全文摘要

本發(fā)明提供了一種醫(yī)藥中間體3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，是以丙酮，溴素，丙二腈為原料，以乙醇，DMF，水為溶劑，以碘化鈉為活化劑，四丁基溴化銨(TBAB)為相轉(zhuǎn)移催化劑，通過(guò)三步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)品3-氧代環(huán)丁烷羧酸，通過(guò)核磁共振氫譜、質(zhì)譜、高效氣相色譜、熔點(diǎn)測(cè)定，表明本發(fā)明合成的最終產(chǎn)品為3-氧代環(huán)丁烷羧酸，純度為99~99.2%，收率為52~68%，而且其工藝路線簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，合成成本低；同時(shí)避免了以往四氧化鋨，丙二烯等劇毒品的使用，使得工藝更加溫和、可靠安全；反應(yīng)過(guò)程中乙醇，DMF、甲苯等溶劑可多次回收，降低了有毒試劑的排放和處理成本，符合國(guó)家綠色環(huán)保號(hào)召，具有很好的工業(yè)化生產(chǎn)的前景。

 

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	1g