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 (R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷

 

中文名稱     (R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷

中文同名     (R)-(+)-甲基-CBS-惡唑硼烷;(R)-3-甲基-CBS-氧雜硼啶;(R)-5,5-聯(lián)苯-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-惡唑硼烷;(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷;(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷;

英文名稱     (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidine solution

化學(xué)式        C18H20BNO

分子量        277.17

CAS編號(hào)   112022-83-0

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目       指標(biāo)值

含量,％         ≥97%

PSA：          12.47000

LOGP：        3.48070

熔點(diǎn) 85-95 °C(lit.) 

沸點(diǎn) 111 °C 

密度 0.95 g/mL at 25 °C 

折射率 68 ° (C=1, MeOH) 

閃點(diǎn) 40 °F

化學(xué)特性

(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷為白色至淡黃色晶體粉末，它是CBS類催化劑的一種。該類催化劑能在硼烷四氫呋喃作用下將前手性酮以高立體選擇性還原成相應(yīng)的手性仲醇。由于2-甲基-CBS-惡唑硼烷在空氣和濕氣中有相對(duì)較好的穩(wěn)定性而被人們廣泛應(yīng)用。

產(chǎn)品用途

1.CBS (Corey-Bakshi-Shibata) 噁唑硼烷催化劑已被用于前手性酮的非對(duì)稱性還原。其他應(yīng)用包括 α-羥基酸、α-氨基酸、C2 對(duì)稱二茂鐵二醇以及炔丙醇的對(duì)映選擇性合成。

2.它是CBS類催化劑的一種。該類催化劑能在硼烷四氫呋喃作用下將前手性酮以高立體選擇性還原成相應(yīng)的手性仲醇。由于2-甲基-CBS-惡唑硼烷在空氣和濕氣中有相對(duì)較好的穩(wěn)定性而被人們廣泛應(yīng)用。

3.加硼磷酸二銨產(chǎn)品雖然是一種含氮和含磷量相對(duì)低一點(diǎn)的新型高效復(fù)合肥料，應(yīng)用于部分缺硼的土壤中，能明顯提高土壤中有效磷、有效硼的含量，使農(nóng)作物產(chǎn)量提高13.16%。由于加硼的復(fù)合肥料能使固形物含量和硬度均有不同程度提高，因此可提高蘋果、梨的含糖量，增加甜度，并便于保存和運(yùn)輸。

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。      

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

依折麥布中間體的制備方法

第一步：在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，依次加入L-脯氨酸(115g，1mol)、三乙胺(253g，2.5mol)和二氯甲烷(1600mL)，冷卻至-5℃至5℃，滴加三甲基氯硅烷(239g，2.2mol)，反應(yīng)完畢后，蒸干反應(yīng)液，加入650mL甲苯后，過濾掉反應(yīng)過程中產(chǎn)生三乙胺鹽酸鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應(yīng)；第二步：將上述第一步產(chǎn)物加入850mL四氫呋喃中，冷卻至-10℃至0℃，緩慢滴加入2M苯基氯化鎂(1.1L，2.2mol)，反應(yīng)結(jié)束后，加入15%鹽酸水溶液調(diào)PH=1-2，過濾生成的類白色固體，加入15%氫氧化鈉調(diào)PH=10-12，二氯甲烷(1500mL)萃取四次后，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，蒸餾有機(jī)層，650mL正庚烷打漿，過濾得到200g白色晶狀固體S-二苯基脯胺醇，HPLC:99.2%；第三步：將上述S-二苯基脯胺醇(200g，0.79mol)，加入二氯甲烷(1800mL)和三乙胺(177g，1.75mol)溶解后，控制反應(yīng)溫度-10℃至0℃，緩慢加入三溴化硼(205g，0.82mol)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸干反應(yīng)液，加入820mL甲苯過濾掉反應(yīng)生成三乙胺氫溴酸鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應(yīng)；第四步：將上述第三步產(chǎn)物加入二乙氧基甲烷中，冷卻至-10℃至0℃，緩慢滴加入3.0M甲基鋰(283mL，0.85mol)的二乙氧基甲烷溶液，反應(yīng)結(jié)束加入醋酸中和后，將溶劑蒸餾至干，加入840mL正庚烷，升溫至回流，蒸餾出約40-50mL正庚烷后，趁熱密閉硅藻土過濾，濾液惰性氣體保護(hù)下降溫至-10℃至0℃，攪拌后析出白色晶體，密閉過濾后，得到169g產(chǎn)品(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷，四步總收率61%，GC：98.3%，HNMR:>97%，加入455mL甲苯配置成1M甲苯溶液。

【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依折麥布中間體的制備方法，將(3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮，簡(jiǎn)稱RM1，加入到硼烷/二甲硫醚的反應(yīng)體系，再加入氧化劑反應(yīng)生成依折麥布中間體。該制備方法，用RM1作原料，二氯甲烷作溶劑作原料溶劑，用(R)-MeCBS/甲苯溶液作反應(yīng)催化劑，可以加快進(jìn)行反應(yīng)，并提高依折麥布中間體的收得率。

【專利說明】依折麥布中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】

[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及依折麥布中間體以及依折麥布中間體的制備 方法。

【背景技術(shù)】

[0002] 依折麥布（Ezetimibe)是由先靈葆雅制藥公司和默克公司聯(lián)合開發(fā)的新型膽 固醇吸收抑制劑。2002年11月首次在德國(guó)上市，同期在美國(guó)上市。本品是第一個(gè)獲得 美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物，其化學(xué)名為（3R，4S)-l-(4-氟苯 基）-3- [ (3S) -3- (4-氟苯基）-3-羥丙基]-4- (4-羥苯基）-2-氮雜環(huán)丁酮。

[0003] 依折麥布能夠選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降 低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ)量。依折麥布是他汀治療的理想伴侶，與他汀劑量加 倍或換用更強(qiáng)效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治療達(dá)標(biāo)率，且安全性和耐受性良好?！哆x 擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2013)》指出，對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物膽 固醇水平不能達(dá)標(biāo)或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，聯(lián)合應(yīng)用他汀和依折麥布可視為 合理選擇。依折麥布也是冠心病高危和極高?；颊呓的懝檀级€治療的首選方案。

[0004] 合成依折麥布的方法有很多，但是難點(diǎn)在于分子中手性S-羥基的構(gòu)建。目前使用 最多的方法就是先構(gòu)建潛手性中間體芳酮?，F(xiàn)有的制備依折麥布中間體的方法存在的一個(gè) 普遍的問題就是收得率不高，這不僅會(huì)造成原料的浪費(fèi)，還會(huì)使藥品中含有的雜質(zhì)多，進(jìn)而 影響藥品的安全性和穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種制備依折麥布必須的中 間體以及該中間體的制備方法，以解決現(xiàn)有工藝中存在的收得率低的問題。

[0006] 本發(fā)明是采取以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)上述目的的。

[0007] 本發(fā)明提供一種依折麥布中間體，為具有結(jié)構(gòu)式I的化合物：

[0008]

【權(quán)利要求】

1. 一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于，在溶劑中，將具有結(jié)構(gòu)式π的 (3R, 4S) -4- [4-(節(jié)氧基）苯基]-1- (4-氟苯基）-3- [3- (4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮雜環(huán) 丁烷-2-酮，簡(jiǎn)稱RMl，加入到硼烷/二甲硫醚的反應(yīng)體系，再加入氧化劑反應(yīng)生成依折麥布 中間體，其反應(yīng)路線如下：

其中，所述溶劑為二氯甲烷；所述氧化劑為雙氧水。

2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于具體為：在氮?dú)獗?護(hù)氛圍下，降溫至-5?5°C，將盛有二氯甲烷的反應(yīng)容器，加入硼烷/二甲硫醚，攪拌均勻 后，加入催化劑，溫度升高3°C，攪拌均勻；控制溫度在-5?5°C，滴加RMl和二氯甲烷的溶 液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌至RMl消失；然后控制溫度在-5?0°C滴加甲醇，滴加完畢后繼續(xù) 攪拌lh，加入5%H2O2水溶液和純水，攪拌Ih;靜置分液，向分離后的水層中加入二氯甲烷 萃取，然后合并分液后的有機(jī)相和萃取后的有機(jī)相，再經(jīng)洗滌、干燥、過濾、濃縮、重結(jié)晶后 得白色粉末即為依折麥布中間體； 所述催化劑為R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/甲苯溶液； 所述硼烷/二甲硫醚與RMl的比例關(guān)系為〇.2ml:Ig;所述R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/ 甲苯溶液與RMl的比例關(guān)系為〇.2ml:lg;所述滴加的甲醇與RMl的比例關(guān)系為0. 2ml:lg; 所述雙氧水與RMl的質(zhì)量比為I: (10?15)。

3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于開始時(shí)加入的二氯 甲烷與硼烷/二甲硫醚的比例關(guān)系為Iml:1ml。

4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于用于溶解RMl的二 氯甲烷按照每IgRMl添加7ml二氯甲烷比例進(jìn)行。

5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于所述二氯甲烷由三 氯甲烷替代。

6. 根據(jù)權(quán)利要求4依折麥布中間體的制備方法，其特征在于所述二氯甲烷由三氯甲烷 替代。

7. 據(jù)權(quán)利要求2或3所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于檢測(cè)RMl消失 的具體方法為：滴加完RMl和二氯甲烷的溶液后，每攪拌設(shè)定時(shí)間，加入展開劑來監(jiān)控原料 冊(cè)1，若監(jiān)控不到冊(cè)1，說明RMl消失；所述展開劑由石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配制 而成。

8. 權(quán)利要求2或3所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶方法為 先將濃縮后的物質(zhì)加入甲醇回流溶解，再降溫至5?15°C重結(jié)晶。

產(chǎn)品信息
[重量]	500g
[顏色]	白色