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 格列吡嗪

中文名稱    格列吡嗪

中文同名    格列甲嗪

英文名稱    Glipizide

化學(xué)式       C21H27N5O4S

分子量       445.53

CAS編號   29094-61-9

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項目    指標值

含量，％ ≥98%

PSA：138.53000

LOGP：4.33160

密度  1.34 g/cm3

熔點  208-209°C

折射率 1.597

化學(xué)特性

格列吡嗪為白色或類白色結(jié)晶性粉末

產(chǎn)品用途

1.格列甲嗪為非胰島素依賴型（Ⅱ）型糖尿病之降糖良藥，本品主要用于單用飲食控制治療未能達到良好效果的輕、中度非胰島素依賴型病人。

2.適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2～3個月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患者，這類糖尿病患者的胰島β細胞需有一定的分泌胰島素功能，且無急性并發(fā)癥(如感染、創(chuàng)傷、酮癥酸中毒、高滲性昏迷等)，不合并妊娠，無嚴重的慢性并發(fā)癥。

3.格列吡嗪由輝瑞公司首先生產(chǎn)上市，為第二代磺脲類口服降血糖藥，主要是促進葡萄糖刺激的胰島素分泌；并有增強胰島素作用，從而有效地降低血糖濃度和糖基化血紅蛋白；

4.同時可改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進纖維蛋白溶解，對血管病變可能有一定的防治作用。

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。

4.遠離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

制備方法

根據(jù)本發(fā)明，化合物I在堿性溶液中發(fā)生氯代反應(yīng)，所用氯代試劑為次氯酸鈉，堿性溶液選自氫氧化鈉水溶液。

根據(jù)本發(fā)明，化合物II在鐵催化劑參與下，與一氧化碳和環(huán)己胺反應(yīng)制備格列吡嗪，反應(yīng)所用溶劑選自甲苯、甲醇、四氫呋喃、乙醇中的一種，優(yōu)選甲醇。

根據(jù)本發(fā)明，所述鐵催化劑可以是鐵鹽，也可以是鐵與配體（如：氧配體、烯基配體）組成的配合物，選自FeCl3、Fe(CO)3(cot)、Fe(acac)3、Fe(acac)2，優(yōu)選Fe(acac)3；所述催化劑用量為化合物II摩爾量的0.01~1.0%，優(yōu)選0.1~0.5%。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述一氧化碳可用商品化氣體，無需特殊處理，氣體的純度優(yōu)選但限于＞98%。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，反應(yīng)過程CO氣體的壓力通常為0~1.0MPa，優(yōu)選0~0.2 MPa。

根據(jù)本發(fā)明，第二步反應(yīng)物優(yōu)選的投料摩爾比為，化合物II：環(huán)己胺=1.0：1.0~1.5。

根據(jù)本發(fā)明，第二步反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選20~30oC，反應(yīng)時間為6h-10h。

本發(fā)明的有益效果是提供了一種簡單易行的格列吡嗪的制備方法，和現(xiàn)有技術(shù)比，本發(fā)明具有以下優(yōu)勢：

本發(fā)明所涉及的反應(yīng)環(huán)境友好，反應(yīng)本身或者其他原料的合成過程不需要使用毒性較大的物質(zhì)；本發(fā)明涉及的反應(yīng)操作簡單，不需要高溫反應(yīng)，也不需要高壓力的一氧化碳反應(yīng)氣氛，催化劑的用量可以降到0.5%以下，反應(yīng)成本較低。

實例

實施例1 式II化合物的制備

在反應(yīng)瓶中加入式I化合物64.0g（200 mmol），乙醇160mL，加入30%氫氧化鈉溶液29.4 g（220 mmol），加畢冰浴冷卻降溫至0oC。控溫0~5 oC，滴加次氯酸鈉溶液（含氯10%）74.6 g（210 mmol），加畢，0~5 oC攪拌反應(yīng)30min。過濾，濾餅用10mL乙醇洗滌,40~50oC鼓風(fēng)干燥得到式II化合物64.1 g，收率85%。

分析方法

格列吡嗪的測定—中和滴定法

應(yīng)用范圍：

該方法采用滴定法測定格列吡嗪的含量。

該方法適用于格列吡嗪。

方法原理：

供試品加二甲基甲酰胺使溶解后，加喹哪啶紅指示液，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定

至溶液顯藍色，記錄甲醇鈉滴定液的使用量，計算，即得。

試劑：

1. 水（新沸放置至室溫）

2.甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）

3. 喹哪啶紅指示液

4. 二甲基甲酰胺

藥理作用

格列吡嗪為第二代磺脲類口服降血糖藥。主要是促進胰島β細胞分泌胰島素，尤其是促進葡萄糖刺激的胰島素β細胞分泌；還有增強胰島素作用，從而有效地降低血糖濃度和糖基化血紅蛋白；并可改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進纖維蛋白溶解，因而對血管病變可能有一定的防治作用。

①促進胰腺胰島β細胞分泌胰島素，先決條件是胰島β細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；②通過增加門靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；③也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體后作用），因此，總的作用是藥動學(xué)吸收快，口服后1～2.5小時血藥濃度達峰值，作用持續(xù)時間可達24小時，T1/2為2.5～4小時。主要經(jīng)肝代謝失去活性，第l天97%排出體外，第2天100%排出體外。

鑒別方法

格列吡嗪【鑒別】 ⑴取該品約50mg，加二氧六環(huán)5ml，置水浴中加熱溶解，加0.5%2，4-二硝基氟苯的二氧六環(huán)溶液1ml，煮沸2～3分鐘，溶液顯亮黃色。

⑵取該品，加磷酸鹽緩沖液(pH7.4）制成每1ml中約含25μg的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA）測定，在222nm與275nm的波長處有最大吸收。

⑶該品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集808圖）一致。【檢查】 有關(guān)物質(zhì) 取該品，加氯仿－甲醇（1:1）制成每1ml中含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加氯仿-甲醇(1:1）稀釋成每1ml中含0.1mg和0.04mg的溶液，作為對照溶液⑴與⑵；另取4-[2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基）乙基]苯磺酰胺對照品適量，加氯仿－甲醇（1:1）制成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照品溶液⑶，照薄層色譜法（附錄V B）試驗，吸取上述四種溶液各25μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以二氯甲烷－四氯化碳－醋酸乙酯－無水甲酸(40:40:20:20）為展開劑，展開后，晾干。置紫外光燈（254nm）下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照品溶液⑶相應(yīng)的雜質(zhì)斑點比較，不得更深；如顯其他雜質(zhì)斑點，不得多于3個，其中一個斑點與對照溶液⑴的主斑點比較，不得更深；其他斑點與對照溶液⑵的主斑點比較，不得更深。干燥失重 取該品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過0.5%（附錄Ⅷ L）熾灼殘渣 取該品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

【含量測定】 取該品約0.4g，精密稱定，加二甲基甲酰胺50ml溶解后，加喹哪啶紅指示液2滴，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液所顯紅色消褪，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于44.55mg的C21H27N5O4S。

不良反應(yīng)及禁忌

格列吡嗪少數(shù)病人可出現(xiàn)輕度惡心，頭暈。個別病例有低血糖。惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛等，其發(fā)生率為1%～2%，但繼續(xù)治療其癥狀會消失。個別患者會發(fā)生暫時性皮疹，偶見低血糖癥。若服藥期間飲酒，可能發(fā)生潮紅、心悸等反應(yīng)。格列吡嗪有肝臟毒性，并且是劑量相關(guān)的。

也有品引起味覺改變的報告。該品無嚴重不良反應(yīng)，僅約1.5%病人因不良反應(yīng)而停藥。1.0%-3.%的病人有胃腸道反應(yīng)，1.4%病人有皮疹。規(guī)格：片劑：每片5mg。多數(shù)胰島素依賴型糖尿病，有酮癥傾向者。合并嚴重感染，肝腎功能不全及對該品過敏者禁用。糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲昏迷、孕婦、伴有肝、腎功能不全、腎上腺皮質(zhì)功能不全及該品過敏者禁用。

對本藥或磺胺藥過敏者禁用。 

已明確診斷的1型糖尿病患者禁用。 

2型糖尿病患者伴有酮癥酸中毒、昏迷、嚴重?zé)齻?、感染、外傷和重大手術(shù)等應(yīng)激情況禁用。

肝、腎功能不全患者禁用。 

白細胞減少的患者禁用。 

腎上腺功能不全患者禁用。孕婦禁用。

注意事項

對該品過敏者禁用。對大多數(shù)胰島素依賴型糖尿病、有酮癥傾向、合并嚴重感染及伴有肝腎功能不全者禁用。該品無嚴重不良反應(yīng)，僅約1.5%病人因不良反應(yīng)而停藥。1.0%—3.7%的病人有胃腸道反應(yīng)，4%病人有皮疹。其降糖作用可因水楊酸、磺胺類、雙香豆素、單胺氧化酶抑制劑、保泰松、氯胺苯醇、環(huán)磷酰胺、丙磺舒而增強，也會因下列藥物而減弱，如腎上腺素、皮質(zhì)類固醇、噻嗪類利尿劑。

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	5g
危險性類別
[危險性類別]	非危險品