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 依西美坦

中文名稱    依西美坦

中文同名    依西美坦(企標);1,4-二烯-3,17-二酮-6-亞甲基雄烷;6-亞甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮;

英文名稱    Exemestane

化學式       C20H24O2

分子量       296.40

CAS編號   107868-30-4

質檢信息

質檢項目 指標值

含量，％ ≥98%

PSA：    34.14000

LOGP： 4.02950

折射率 1.572

蒸氣壓 2.02E-08mmHg at 25°C

閃點  169°C

熔點  155.13°C

沸點  453.7°C at 760 mmHg

密度  1.13 g/cm3

化學特性

依西美坦為白色或類白色結晶性粉末；無臭。在三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。

產品用途

1.依西美坦是第二代芳香酶抑制劑，用于治療轉移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助治療。

2.依西美坦為甾體芳香酶滅活劑，其結構與芳香酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物。由于絕經后婦女的雌激素主要是由雄激素(腎上腺皮質產生)在外周組織中的芳香酶作用下轉化而產生，本品通過與芳香酶的活性位點不可逆性結合而使其失活，從而明顯降低絕經婦女血循環(huán)中的雌激素水平。

3.本品對腎上腺皮質激素的生物合成無明顯影響，即使?jié)舛雀哂谝种品枷忝缸饔脻舛?00倍時，對皮質激素生成途徑中其他酶也無明顯影響。 

4.醫(yī)藥原料，為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，可抑制雌激素合成，降低血循環(huán)中雌激素水平，適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經后晚期乳腺癌患者

5.本品為第二代芳香酶抑制劑.它能不可逆地與芳香酶結合而使其滅活,從而阻止雌激素的生物合成.臨床上用于治療轉移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助療法,療效確切,耐受性好,副作用相對較少

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風的庫房。

2.應與氧化劑、食用化學品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。

4.遠離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設備。

6.排風系統(tǒng)應設有導除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風設置。

8.禁止使用易產生火花的設備和工具。

9.儲區(qū)應備有泄漏應急處理設備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

合成方法

一、發(fā)明要解決的技術問題就是現(xiàn)有技術收率不高且工業(yè)化成本較高的問題。本發(fā)明包括6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成、用上述中間體來合成粗品依西美坦及粗品依西美坦的精制三個步驟(1)6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成包括如下步驟A.將雄烯二酮、四氫呋喃、無水乙醇、原甲酸三乙酯、對甲苯磺酸依次加入反應器內，40-45℃攪拌反應1小時后加入對甲苯磺酸，反應1小時；B.加入N-甲基苯胺、37％甲醛，并維持此溫度反應2小時，冷至20℃以下，滴加濃鹽酸，加畢，繼續(xù)反應1小時，冷至0-5℃；C.加水，再攪拌反應1小時，抽濾，水洗，干燥后得黃色固體狀的6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮；(2)依西美坦的合成包括如下步驟A.將6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮、甲苯、硝基苯甲酸加熱至回流；B.分批加入DDQ，繼續(xù)回流5小時，冷至室溫，抽濾；C.濾液先后用5％NaO小時溶液，10％小時2SO4溶液，飽和Na小時CO3液及飽和NaCl溶液洗滌，回收溶劑，即得粗品依西美坦；(3)粗品依西美坦的精制包括如下步驟A.在依西美坦粗品中加丙酮，再加100ml，用活性炭脫色，過濾；B.減壓回收部分丙酮-水后，析出淡黃色固體，收集固體；C.用乙醇-水重結晶，所得結晶再次用乙酸乙酯-石油醚重結晶，得白色或類白色結晶狀成品依西美坦。

本發(fā)明工藝路線簡單，原料易得，收率高，適合國內工業(yè)化生產。

下面是本發(fā)明的工藝流程圖

具體實施方式

1、6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成雄烯二酮40g(0.14mol)，四氫呋喃260ml，無水乙醇40ml，原甲酸三乙酯40ml(0.24mol)，對甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)，依次加入反應器內，40-45℃攪拌反應1小時后加入對甲苯磺酸1.04g，反應1小時，隨后加入N-甲基苯胺15.6ml(0.14mol)，37％甲醛18ml(0.22mol)，并維持此溫度反應2小時，冷至20℃以下，滴加濃鹽酸100ml，加畢，繼續(xù)反應1小時，冷至0-5℃，加水700ml，再攪拌反應1小時，抽濾，水洗，干燥后得黃色固體28.6g，收率68.6％，m.p.159-162℃(文獻值160-163℃)2、依西美坦的合成6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮40g(0.13mol)，甲苯1600ml，硝基苯甲酸20g，加熱至回流，分批加入DDQ 60g(0.26mol)，繼續(xù)回流5小時，冷至室溫，抽濾，濾液先后用5％NaO小時溶液，10％小時2SO4溶液，飽和Na小時CO3液及飽和NaCl溶液洗滌，回收溶劑，得粗品21.3g，收率53.6％。

3、產物的精制粗品21.3g，加丙酮240ml使溶，加水100ml，活性炭脫色，過濾，減壓回收部分丙酮-水后，析出淡黃色固體，收集固體，用乙醇-水(1∶1)重結晶，所得結晶再次用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重結晶，得白色或類白色結晶16.2g，重結晶收率76.1％，m.p.193℃。

同時，我們對重結晶前后的樣品純度進行了小時PLC分析粗品含量約為97.4％，一次重結晶含量約為98.5％，終產品含量約為99.6％。

二、1.一種依西美坦的合成工藝，包括6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成、用上述中間體來合成粗品依西美坦及粗品依西美坦的精制三個步驟，其特征在于(1)6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成包括如下步驟A.將雄烯二酮、四氫呋喃、無水乙醇、原甲酸三乙酯、對甲苯磺酸依次加入反應器內，40-45℃攪拌反應1小時后加入對甲苯磺酸，反應1小時；B.加入N-甲基苯胺、37％甲醛，并維持此溫度反應2小時，冷至20℃以下，滴加濃鹽酸，加畢，繼續(xù)反應1小時，冷至0-5℃；C.加水，再攪拌反應1小時，抽濾，水洗，干燥后得黃色固體狀的6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮；(2)依西美坦的合成包括如下步驟A.將6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮、甲苯、硝基苯甲酸加熱至回流；B.分批加入DDQ，繼續(xù)回流5小時，冷至室溫，抽濾；C.濾液先后用5％NaO小時溶液，10％小時28O4溶液，飽和Na小時CO3液及飽和NaCl溶液洗滌，回收溶劑，即得粗品依西美坦；(3)粗品依西美坦的精制包括如下步驟A.在依西美坦粗品中加丙酮，再加水，用活性炭脫色，過濾；B.減壓回收部分丙酮-水后，析出淡黃色固體，收集固體；C.用乙醇-水重結晶，所得結晶再次用乙酸乙酯-石油醚重結晶，得白色或類白色結晶狀成品依西美坦。

藥理作用

乳腺癌細胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經期后循環(huán)中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睪酮）轉化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結構上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結合而使其失活（該作用也稱"自毀性抑制"），從而明顯降低絕經婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不產生明顯影響。

概述

依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，結構與其底物天然雄烯二酮相似。通過抑制芳香化酶來剝奪雌激素是治療絕經后婦女激素依賴型乳腺癌的一種有效和可選擇的方法，用于經他莫昔芬治療后，病情仍未進展的自然或人工絕經后婦女的晚期乳腺癌。

毒理研究 

單次給藥毒性：小鼠單次經口給藥劑量達3200mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的640倍）時，出現(xiàn)死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍）時，動物出現(xiàn)死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分別達400mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的80倍和4000倍）時，動物出現(xiàn)驚厥。臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達600mg連續(xù)給藥12周時，均表現(xiàn)出良好的耐受性。

生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內，大鼠給予本品，泌乳期繼續(xù)給藥21天，其劑量為4mg/kg/日（按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的1.5倍）時，出現(xiàn)胎盤重量增加；劑量大于或等于20mg/kg/日時，出現(xiàn)妊娠期延長、分娩異?；蚶щy，同時也觀察到吸收胎增加、活胎數(shù)減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等810mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的320倍）時，未出現(xiàn)明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日（按體表面積計算，約為推薦人臨床用劑量的70倍）時，出現(xiàn)胎盤重量降低；劑量為270mg/kg/日時，出現(xiàn)流產、吸收胎增加和胎兔體重降低；劑量小于或等于270mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的210倍）時，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應告之患者本品對胎兒的潛在危害性和出現(xiàn)流產的潛在危險交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦量的200倍）時，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日（按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的8倍）時，對雌性大鼠生育力參數(shù)（如卵巢功能、交配行為、受孕率）無影響，但使平均窩仔數(shù)降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現(xiàn)卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數(shù)增多及黃體數(shù)減少。

大鼠經口給予放射標記的14C-依西美坦1mg/kg后，發(fā)現(xiàn)其可通過胎盤，給藥后15分鐘在乳汁中出現(xiàn)帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥后24小時，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經乳汁分泌，故哺乳期婦女應慎用本品。

遺傳毒性：本品在Ames試驗和V79中國倉鼠肺細胞試驗中未表現(xiàn)出致突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對人淋巴細胞表現(xiàn)出致突變作用，但小鼠微核試驗結果陰性。本品不增加大鼠肝細胞的程序外DNA合成。致癌性：目前尚無本品致癌作用的研究資料。

藥代動力學 

據文獻報告，絕經的健康女性口服放射標記的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃腸道被吸收；食用高脂肪餐后，血漿中依西美坦水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布，其血漿蛋白結合率為90%。依西美坦的代謝率廣泛，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進行代謝，代謝產物無活性或抑制芳香酶活性較弱，其代謝物主要從尿糞中排泄，約各占40%左右，尿中排出的原形藥物低于給藥量的1%。依西美坦的平均終末半衰期為24小時。乳腺癌晚期絕經后女性的吸收較健康絕經女性快，達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。重復給藥后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經女性低45%，而循環(huán)中的水平較高；其平均AUC是健康女性的2倍。

中或重度肝腎功能不全者，單次口服依西美坦后的AUC較健康志愿者高3倍。

不良反應

本品主要不良反應有惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發(fā)熱、浮腫、疼痛、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其次文獻報道還有高血壓、抑郁、焦慮、呼吸困難、咳嗽等。其他還有淋巴細胞計數(shù)下降、肝功能指標(如丙氨酸轉移酶等)異常等。

禁忌

1.對本藥過敏者禁用。 

2.孕婦、哺乳期婦女、兒童禁用。

注意事項

1.絕經前的婦女一般不用依西美坦片劑。

2.中重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應增加。

3.FDA對本藥的妊娠安全性分級為D級。

4.老年用藥無特別注意事項。

藥代動力學

據文獻報告，絕經的健康女性口服放射標記的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃腸道被吸收；食用高脂肪餐后，血漿中依西美坦水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布，其血漿蛋白結合率為90%。依西美坦的代謝率廣泛，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進行代謝，代謝產物無活性或抑制芳香酶活性較弱，其代謝物主要從尿和糞中排泄，約各占40%左右，尿中排出的原形藥物低于給藥量的1%。依西美坦的平均終末半衰期為24小時。

乳腺癌晚期絕經后女性的吸收較健康絕經女性快，達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。重復給藥后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經女性低45%，而循環(huán)中的水平較高；其平均AUC是健康女性的2倍。

中或重度肝腎功能不全者，單次口服依西美坦后的AUC較健康志愿者高3倍。

 

生產方法

1.雄甾-4-烯-3，17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氫呋喃和無水乙醇中，在對甲苯磺酸存在下反應，然后加入N-甲基苯胺和甲醛溶液，繼續(xù)反應。得到的Mannich反應產物溶于苯甲酸和無水二嚼烷，在DDQ作用下，得到依西美坦，總收率45%。

2.雄甾-4-烯-3,17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氫呋喃和無水乙醇中，在對甲苯磺酸存在下反應，然后加入犖-甲基苯胺和甲醛溶液，繼續(xù)反應。得到的反應產物溶于苯甲酸和無水二烷，二氯二氰基苯醌(DDDQ)作用下，得到依西美坦。

產品信息
[顏色]	白色
[重量]	5g
危險性類別
[危險性類別]	非危險品