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 甲砜霉素

中文名稱    甲砜霉素

中文同名    甲砜氯霉素

英文名稱    thiamphenicol

化學(xué)式       C12H15Cl2NO5S

分子量       356.22 

CAS編號(hào)   15318-45-3

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目        指標(biāo)值

含量，%       ≥99.5%

灼燒殘?jiān)?以硫酸鹽計(jì))，％ ≤0.01

酸度(以H+計(jì))/(mmol/100g) ≤3.4

PSA：        112.08000

LOGP：     1.87600

折射率 1.589

閃點(diǎn)  374.7°C

熔點(diǎn)  163-166oC

沸點(diǎn)  695.9°C at 760mmHg

密度  1.491g/cm3

化學(xué)特性

甲砜霉素為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。本品在二甲基甲酰胺中易溶，在無(wú)水乙醇中略溶，在水中微溶。

產(chǎn)品用途

甲砜霉素用于治療呼吸、泌尿、肝膽、傷寒等腸道外科、婦產(chǎn)科和五官科感染等癥，特別對(duì)中輕度感染作用尤其明顯，甲砜霉素為一氯霉素類廣譜抗菌素，用于敏感菌如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門(mén)菌屬等所致的呼吸道、尿路、腸道等感染。

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫(kù)房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開(kāi)存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽(yáng)光直射。

5.庫(kù)房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

 

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無(wú)水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

制備方法

甲砜霉素是一種抗生素，主要用于敏感菌所致的各種感染性疾病， 一般都 采用合成的方法制得而成，但合成的總收率比較低，且原材料及試劑獲得較困 難，反應(yīng)路線長(zhǎng)，有的需專門(mén)的一起、設(shè)備來(lái)完成，從而成本高，難以實(shí)現(xiàn)工 業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種高效率的甲砜霉素制備方法。 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，

本發(fā)明采取以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)

一種甲砜霉素的制備方法，包括反應(yīng)瓶，氯霉素，其特征在于先將氯霉素 反應(yīng)生成苯并噁唑啉進(jìn)行保護(hù)，然后，用甲砜基取代硝基，最后經(jīng)二氯乙?；?制備甲砜霉素的方法。

本發(fā)明相對(duì)于已有技術(shù)具有如下特點(diǎn)本發(fā)明先將氯霉素反應(yīng)生成苯并噁 唑啉進(jìn)行保護(hù)，收率比較高，大大節(jié)約了成本。

具體步驟如下

l.制備D-(-)蘇式-2-苯基-4-[4-(硝基)苯基]-2-噁唑啉-5-甲醇，在四 口反應(yīng)瓶中設(shè)置攪拌、回流裝置，將氯霉素(0.16摩爾)，碳酸鉀(4克)、丙三醇80毫升的混合物加熱至115'C，滴加苯甲腈(32克)，滴完后，反應(yīng)物于115-C下反應(yīng)18小時(shí)，冷至室溫，加水稀釋，結(jié)晶，過(guò)濾，結(jié)晶先用水洗，后用二氯甲烷洗，真空干燥，得D-(-)蘇式-2-苯基-4-[4-(硝基)苯基]-2-噁唑 啉一—甲醇。

2. 用甲砜基取代D-(-)蘇式-2-苯基-4-[4-(硝基)苯基]-2-噁唑啉-5-甲 醇中的硝基，先將D-(-)蘇式-2-苯基-4-[4-(硝基)苯基]-2-噁唑啉-5-甲醇 磺酰化，然后在弱堿性條件下經(jīng)亞硫酸鈉還原，再與甲基硫酸鈉甲基化合成了 D-(-)蘇式-2-苯基-4-[4-(甲砜基)苯基]-2-噁唑啉-5-甲醇中的硝基。

3. 用二氯乙?；苽浼醉棵顾?，將D-(-)蘇式-2-苯基-4-[4-(甲砜基)苯 基]-2-噁唑啉-5-甲醇(0.08摩爾)、三乙胺(0.08摩爾)、二氯乙酸甲酯(0.4 摩爾)的200毫升無(wú)水甲醇溶液，于7(TC下反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮，加入甲苯 和水，析出結(jié)晶，過(guò)濾，用少量水洗滌，得甲砜霉素。

實(shí)際中，本發(fā)明可用于傷寒、副傷寒及其他沙門(mén)氏菌感染的治療，也可用 于敏感菌所致呼吸道、腸道感染。

概述

甲砜霉素是一種氯霉素類廣譜抗菌素，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較陽(yáng)性菌強(qiáng)。常溫下為白色至類白色結(jié)晶性粉末 或晶體，口服能迅速完全吸收，代謝方面主要以原形從尿中排泄。臨床上主要用于治療呼吸、泌尿、肝膽、傷寒等腸道外科，婦產(chǎn)科和五官科感染等癥，特別對(duì)中 輕度感染作用尤其明顯?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與氯霉素相似，它的甲砜基取代了氯霉素的硝基，因而毒性降低其體內(nèi)抗菌作用比氯毒素強(qiáng)2.5-5倍。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如肺類球菌 ，溶血性鏈球菌的抗菌作用很強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如淋球菌，腦膜炎雙球菌，肺類桿菌，大腸桿菌，霍亂弧菌，痢疾桿菌及流感桿菌等均有較強(qiáng)抗菌作用，對(duì)厭氧 桿菌族，立克次體，阿米巴原蟲(chóng)等也有一定的抗菌作用，其作用機(jī)理與氯霉素相同。主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，該藥口服吸收快，在2小時(shí)內(nèi)血濃度可達(dá)最高峰 ，半衰期為5小時(shí)，比氯霉素持久，細(xì)菌對(duì)本品與氯霉素之間有完全交叉耐藥性，對(duì)本品與四環(huán)素類藥有部分交叉耐藥現(xiàn)象。

甲砜霉素還具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，是一種優(yōu)良的免疫抑制劑。其作用機(jī)理與其它免疫抑制劑有顯著不同，其免疫抑制作用較氯霉素高數(shù)倍。為反映移植及外科 異體同質(zhì)移植有效的延長(zhǎng)劑。

鑒別

（1）取本品與甲砜霉素對(duì)照品適量，分別加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中約含10mg的溶液，照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以乙酸乙酯－甲醇（97：3）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視。供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位置和顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)的位置和顏色相同。

（2）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。

（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（《藥品紅外光譜集》594圖）一致。

（4）取0.1%的本品溶液5ml，加0.1mol/L硝酸銀溶液2ml，不得有沉淀生成。取本品50mg，加乙醇制氫氧化鉀試液2ml使溶解，防止乙醇揮散，在水浴中加熱15分鐘，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。

藥理作用

 本品系氯霉素的甲砜衍生物，為合成的廣譜抗菌藥，抗菌譜及抗菌作用與氯霉素基本相似，主要通過(guò)彌散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，可逆性地結(jié)合在細(xì)菌核糖體的50S亞基上，使肽鏈增長(zhǎng)受阻(可能抑制了轉(zhuǎn)肽酶的作用)，抑制肽鏈的形成，阻止蛋白質(zhì)的合成，從而起抗菌作用。

其抗菌活性除對(duì)釀膿鏈球菌、肺炎球菌、百日咳桿菌和宋氏痢疾桿菌外，都不及氯霉素；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如肺炎球菌、溶血性鏈球菌作用很強(qiáng)；對(duì)金黃色葡萄球菌、沙門(mén)菌或大腸桿菌、肺炎桿菌等作用較氯霉素略差。對(duì)厭氧菌、螺旋體、立克次體、阿米巴原蟲(chóng)等也有一定的作用。本品不易透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞壁，這使得在體外的抗菌作用較氯霉素略弱。相反本品在肝內(nèi)不與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，血中游離的活性型甲砜霉素含量較高，因而有較強(qiáng)的抗菌活力，細(xì)菌對(duì)甲砜霉素的耐藥性發(fā)生較慢，并與氯霉素有完全的交叉耐藥性。甲砜霉素尚具有較強(qiáng)的免疫抑制作用(比氯霉素約強(qiáng)6倍)，可抑制免疫球蛋白合成和抗體的生成。 

相互作用

1、抗癲癇藥（乙內(nèi)酰脲類）。由于該品可抑制肝細(xì)胞微粒體酶的活性，導(dǎo)致此類

甲砜霉素藥物的代謝降低，或該品替代該類藥物的血清蛋白結(jié)合部位，均可使藥物的作用增強(qiáng)或毒性增加，故當(dāng)與該品合用時(shí)或在其后應(yīng)用須調(diào)整此類藥物的劑量。

2、與降血糖藥（如甲苯磺丁脲）合用時(shí)，由于蛋白結(jié)合部位被替代，可增強(qiáng)其降糖作用，因此需調(diào)整該類藥物劑量，格列吡嗪和格列苯脲的非離子結(jié)合特點(diǎn)受影響較其他口服降糖藥為小，但兩者合用時(shí)仍須謹(jǐn)慎。

3、長(zhǎng)期口服含雌激素的避孕藥者同時(shí)服用該品時(shí)，可使避孕的可靠性降低，以及經(jīng)期外出血增加。

4、由于該品可具有維生素B6拮抗劑的作用或使后者經(jīng)腎排泄量增加，可導(dǎo)致貧血或周圍神經(jīng)炎。因此該品與維生素B6同用時(shí)后者的劑量應(yīng)適應(yīng)增加。

5、該品可拮抗維生素B12的造血作用，因此兩者不宜同用。

6、與某些骨髓抑制藥合用時(shí)，可增強(qiáng)骨髓抑制作用，抗腫瘤藥物、秋水仙堿、羥基保泰松、保泰松和青霉胺等均屬此類藥物。同時(shí)進(jìn)行放射治療時(shí)，亦可增強(qiáng)骨髓抑制作用，須調(diào)整骨髓抑制劑或放射治療的劑量。

7、該品如在術(shù)前或術(shù)中應(yīng)用時(shí)，由于其對(duì)肝酶的抑制作用，可降低誘導(dǎo)麻醉藥阿芬他尼的清除，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。

8、苯巴比妥、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑與該品同用時(shí)，可增強(qiáng)該品的代謝，致甲砜霉素血藥濃度降低。

9、林可霉素類可替代或阻止該品與細(xì)菌核糖體的50S亞基的結(jié)合，兩者同用可發(fā)生拮抗作用，因此不宜聯(lián)合應(yīng)用。

前景預(yù)測(cè)

鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯臨床主要用于呼吸道感染，傷寒，泌尿道、膽道、腸道感染，亦可用于慢性支氣管炎等肺部繼發(fā)性細(xì)菌感染。

鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯在體內(nèi)能迅速水解釋放出甲砜霉素而發(fā)揮抗菌活性

注意事項(xiàng)

慎用:(1)肝功能不全者；(2)腎功能損害者；(3)年老、體弱者。

在治療過(guò)程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，長(zhǎng)程治療者尚需檢查網(wǎng)織細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

如白細(xì)胞計(jì)數(shù)有下降傾向時(shí)，應(yīng)立即停藥。

腎功能不全者甲砜霉素排出減少，體內(nèi)可有積蓄傾向應(yīng)減量使用。

采用硫酸銅法測(cè)定尿糖時(shí)可呈假陽(yáng)性。

用藥過(guò)程中應(yīng)定期檢查周圍全血象；長(zhǎng)程治療者尚需檢查網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；必要時(shí)作骨髓檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	100g
危險(xiǎn)性類別
[危險(xiǎn)性類別]	非危險(xiǎn)品