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 鹽酸地爾硫卓

中文名稱    鹽酸地爾硫卓

中文同名    (+)-順式鹽酸地爾硫;硫氮酮;順-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮鹽酸鹽;

英文名稱    Diltiazem

化學(xué)式       C22H26N2O4S

分子量       450.98 

CAS編號(hào)   33286-22-5

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目      指標(biāo)值

含量，%       ≥98%

PSA：      84.38000

LOGP：    4.23550

折射率 118 ° (C=1, H2O)

閃點(diǎn)  313.3°C

熔點(diǎn)  212-214?°C

沸點(diǎn)  594.4°C at 760mmHg

密度  1.26g/cm3

化學(xué)特性

鹽酸地爾硫卓為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。易溶于水、甲醇、氯仿，難溶于無(wú)水乙醇，不溶于苯。無(wú)臭，味苦。

產(chǎn)品用途

1.鹽酸地爾硫卓可用于治療室上性心律失常，心絞痛及老年人高血壓等

2.心絞痛，包括由冠狀動(dòng)脈痙攣或狹窄所致的心絞痛，如靜息性心絞痛、變異型心絞痛或勞力性心絞痛。

3.室上性快速心律失常。注射劑可用于轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、控制心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)的心室率。

4.高血壓，可單用或與其他抗高血壓藥物合用。

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫(kù)房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽(yáng)光直射。

5.庫(kù)房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無(wú)水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

鹽酸地爾硫卓片劑及其制備方法與流程

鹽酸地爾硫卓片劑主要適用于冠狀動(dòng)脈痙攣引起的心絞痛和勞力型心絞痛、高血壓及肥厚性心肌病等癥，為鈣離子通道阻滯劑降壓藥。

目前制藥工業(yè)中該藥制粒方法需要使用到高溫，在制粒后需要對(duì)顆粒進(jìn)行冷卻。冷卻的法主要是風(fēng)冷以及水冷，考慮到能耗，一般都會(huì)使用靜置冷卻的方法，即將顆粒均勻鋪開在一定容器上，放置至冷卻即可，由于靜置冷卻后顆粒干結(jié)成較大板塊，需要更多的過(guò)篩粉碎步驟，包括一次粉碎、一次過(guò)篩、二次粉碎、二次過(guò)篩、三次粉碎、合并等。而隨著藥品生產(chǎn)日益嚴(yán)格的要求，這種冷卻方式用時(shí)長(zhǎng)，后續(xù)工序復(fù)雜以及長(zhǎng)時(shí)間放置導(dǎo)致意外風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性等缺點(diǎn)也顯現(xiàn)出來(lái)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種鹽酸地爾硫卓片劑及其制備方法。

一種鹽酸地爾硫卓片劑，原料組分包括：

鹽酸地爾硫卓20-40重量份、粘合劑15-45重量份、乳糖100-200重量份、硬脂酸鎂1-3重量份。

所述粘合劑為硬化油和聚乙二醇6000的混合物，所述硬化油與所述聚乙二醇6000的質(zhì)量比為1-3:1。

一種制備所述鹽酸地爾硫卓片劑的方法，包括如下步驟：

(1)分別稱取鹽酸地爾硫卓、聚乙二醇6000和乳糖，粉碎后，過(guò)篩，得到各原料細(xì)粉，然后將各原料細(xì)粉與硬化油充分混合均勻，得到混合藥粉；

(2)將混合藥粉進(jìn)行制粒，經(jīng)流化床冷卻、過(guò)篩，得到顆粒劑；

(3)將顆粒劑與硬脂酸鎂混合后壓片，即得到所述的鹽酸地爾硫卓片劑。

步驟(1)中，所述各原料細(xì)粉的粒徑為0.074mm以下。

步驟(1)中，所述混合的時(shí)間為5-10min。

步驟(2)中，使用高速攪拌制粒機(jī)進(jìn)行所述制粒。

進(jìn)行所述制粒時(shí)，所述高速攪拌制粒機(jī)的加熱溫度為90-100℃，側(cè)刀速度為3000-4000轉(zhuǎn)/分，攪拌速度為250-350轉(zhuǎn)/分，加熱至顆粒溫度為85-100℃時(shí)停止所述制粒。

步驟(2)中，所述流化床冷卻為將顆粒以真空上料方式吸引至流化床制粒機(jī)中，以常溫氣體將全部顆粒吹起進(jìn)行冷卻，所述冷卻為冷卻至40度以下。

步驟(2)中，所述顆粒劑粒徑為0.8mm以下。

步驟(3)中，所述混合時(shí)間為17-24min，所述壓片為采用高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行壓片。

本發(fā)明所述鹽酸地爾硫卓片劑，采用流化床冷卻，即通過(guò)真空上料方式，將顆粒吹起，以短時(shí)間內(nèi)通過(guò)大量常溫氣體將顆粒間熱量帶走。相對(duì)傳統(tǒng)的靜置冷卻方式，優(yōu)點(diǎn)更為明顯，包括實(shí)際生產(chǎn)中縮短了作業(yè)時(shí)間，降低了風(fēng)險(xiǎn)，得到的顆粒大小更均勻且不存在板結(jié)，因此簡(jiǎn)化了后續(xù)工序，另外，更均勻的降溫使得顆粒中藥品含量分布更均勻。按照本發(fā)明所述制備方法制得的鹽酸地爾硫卓片劑與按傳統(tǒng)制備方法制備的產(chǎn)品相比，加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性更好，產(chǎn)品質(zhì)量更高。本發(fā)明制備方法所述制粒后的冷卻時(shí)間為10-15min左右，較傳統(tǒng)靜置冷卻方法3-5h，大幅提高了生產(chǎn)效率，具有廣闊的應(yīng)用前景。

藥理毒理

1．本品為鈣離子通道阻滯劑，其作用與心肌與血管平滑肌除極時(shí)抑制鈣離子內(nèi)流有關(guān)。

 2．本品可以有效地?cái)U(kuò)張心外膜和心內(nèi)膜下的冠狀動(dòng)脈，緩解自發(fā)性心絞痛或由麥角新誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣所致心絞痛；通過(guò)減慢心率和降低血壓，減少心肌需氧量，增加運(yùn)動(dòng)耐并緩解勞力型心絞痛。

 3． 本品使血管平滑肌松弛，周圍血管阻力下降，血壓降低。其降壓的幅度與高血壓的程度有關(guān)，血壓正常者僅使血壓輕度下降。 

4． 本品有負(fù)性肌力作用，并可減慢竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)。 致癌、致突變和生殖毒性作用 有報(bào)告大鼠服用本品24個(gè)月，小鼠服用本品21個(gè)月未發(fā)現(xiàn)致癌作用。體外細(xì)菌實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致突變作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)本品對(duì)生育力無(wú)明顯作用。

概述

鈣離子拮抗劑在臨床上作為治療冠心病、高血壓病、心絞痛、心律失常以及其他心血管系統(tǒng)疾病已經(jīng)取得諸多成果 。 地爾硫卓為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表藥物，對(duì)心血管的作用介于苯烷胺類及二氫吡啶類之間，具有輕度的周圍血管擴(kuò)張作用并能增加冠脈及腎血流，已廣泛用于缺血性心臟病及高血壓的治療。在日本，歐洲及美國(guó)對(duì)其有效性都進(jìn)行了大量臨床研究。地爾硫通過(guò)作用于冠脈血管及末梢血管的血管平滑肌及房室結(jié)，抑制鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入而顯示血管擴(kuò)張作用及延長(zhǎng)房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間的作用，從而對(duì)高血壓、心律不齊、心絞痛有效。 目前地爾硫及其它房室結(jié)阻滯劑在大多數(shù)病人作為控制室率的一線藥物使用。其治療心率失常的機(jī)制為:通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流使4相自動(dòng)除極斜率下降，有抑制竇房結(jié)及房室結(jié)自律性抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，但對(duì)房室旁路無(wú)明顯抑制作用；抑制心房電刺激引起的室上性快速心律不齊；此外尚有擴(kuò)血管及輕度負(fù)性肌力作用。 另外，地爾硫與利尿劑、β受體拮抗劑或利尿劑加β受體拮抗劑相比，對(duì)防治中風(fēng)、心肌梗死 及其它心血管死亡一樣有效。地爾硫在降低心血管并發(fā)癥方面較二氫吡啶類鈣拮抗劑更有效。其可能機(jī)制為其逆轉(zhuǎn)左室肥厚的功能 ；地爾硫較二氫吡啶類鈣拮抗劑相比其交感 興奮性 較低，且沒(méi)有二氫吡啶類鈣拮抗劑常有的腿腫、臉紅等并發(fā)癥。地爾硫與噻嗪類利尿劑及β受體拮抗劑相比，其總死亡率及主要心血管事件發(fā)生 率無(wú)明顯差異。 作為非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的代表藥物，地爾硫卓能夠在動(dòng)作電位 2 相與慢鈣離子通道結(jié)合，防止鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)，使冠狀動(dòng)脈和外周血管明顯擴(kuò)張。地爾硫卓同時(shí)還可阻斷鉀離子外流和鈉離子內(nèi)流，延長(zhǎng)房室結(jié)的有效不應(yīng)期。對(duì)動(dòng)脈血管有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，降低周圍血管阻力故產(chǎn)生明顯的降壓作 用，可以消除冠脈血管痙攣，增加冠狀動(dòng)脈供血，改善心肌血供。此外對(duì)兒茶酚 胺、乙酰膽堿、組胺等血管活性物質(zhì)和血小板具有一定抑制作用 。 地爾硫卓作為一種選擇性非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑。 在治療心血管疾病方面應(yīng)用范圍較廣，療效較顯著。通過(guò)抑制鈣離子向末梢血管、冠狀血管平滑肌細(xì)胞及房室結(jié)細(xì)胞內(nèi)流而達(dá)到擴(kuò)張血管、松弛周圍動(dòng)脈血管的平滑肌，使外周血管阻力下降而發(fā)揮其降壓作用，臨床可用于各種性質(zhì)高血壓，尤其對(duì)高血壓急癥合并心律失常、心絞痛患者尤為適用，鈣通道阻滯對(duì)缺血性急性腎衰有防治作用，在高血壓患者中對(duì)腎臟有一定保護(hù)作用。缺點(diǎn)是地爾硫卓口服制劑的生物利用度比較低，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)，所以地爾硫卓口服制劑臨床主要用 于輕微高血壓患者及變異型心絞痛的治療。 地爾硫卓用于高血壓治療時(shí)，要求藥物起效迅速，短時(shí)間內(nèi)能夠達(dá)到治療目的，這樣才能確保患者靶器官的損害降到最低。而且持續(xù)時(shí)間短，停藥后作用消失快。因此應(yīng)該首選靜脈用藥，靜脈用藥可以精確調(diào)控。

不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)有水腫、頭痛、惡心、眩暈、皮疹、無(wú)力等;應(yīng)用本品時(shí)急性肝損害為罕見情況。

1. 心血管系統(tǒng)：房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩、束支傳導(dǎo)阻滯、充血性心衰、心電圖異常、低血壓、心悸、暈厥、心動(dòng)過(guò)速、室性早搏。

2. 神經(jīng)系統(tǒng)：多夢(mèng)、遺忘、抑郁、步態(tài)異常、幻覺(jué)、失眠、神經(jīng)質(zhì)、感覺(jué)異常、性格改變、嗜睡、震顫。

3. 消化系統(tǒng)：厭食、便秘、腹瀉、味覺(jué)障礙、消化不良、口渴、嘔吐、體重增加、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。

4. 皮膚：瘀點(diǎn)、光敏感、瘙癢、蕁麻疹。

5. 其他：弱視、CPK升高、口干、呼吸困難、鼻出血、易激惹、高血糖、高尿酸血癥、陽(yáng)痿、肌痙攣、鼻充血、多尿、夜尿增多、耳鳴、骨關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、多形性紅斑、錐體外系綜合征、齒齦增生、溶血性貧血、出血時(shí)間延長(zhǎng)、白細(xì)胞減少、紫癜、視網(wǎng)膜病變、血小板減少、剝脫性皮炎。

注意事項(xiàng)

1.兒童應(yīng)用本品安全性和有效性尚未確定。本品在肝內(nèi)代謝由腎和膽汁排泄，長(zhǎng)期給藥應(yīng)定期實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)

2.竇性心動(dòng)過(guò)緩、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全者禁用，孕婦及對(duì)本藥過(guò)敏者禁用，Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯、哺乳期婦女慎用。

3.靜注僅用于室上性心動(dòng)過(guò)速、快速型房顫，宜在心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。

4.本品禁止與β受體阻滯劑同用。

5.本品緩釋片宜吞服

禁忌

孕婦以及病竇綜合征、室性心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重心衰、Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯(安裝心室起搏器則例外)、血壓<90mmHg、急性心肌梗死和肺充血患者及對(duì)本品過(guò)敏者禁用，新生兒禁用含苯甲醇的注射劑。肝腎功能受損患者慎用。

中毒表現(xiàn)

1. 心動(dòng)過(guò)緩，心率<40次/分鐘，竇性停搏，Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯。

2. 加重或誘發(fā)心功能不全，心衰、肺水腫可致死。

3. 暈厥、昏睡、昏迷。

4. 黃疸，肝腫大，血清轉(zhuǎn)氨酶升高。

5. 白細(xì)胞減少，血小板減少。

6. 剝脫性皮炎、膿瘡性皮炎。

處理原則

1. 誤服大量時(shí)，立即催吐、洗胃，導(dǎo)瀉處理。

2. 10%氯化鈣10ml加入葡萄糖液20ml內(nèi)，緩慢靜注，隨后每小時(shí)應(yīng)給20～50mg/kg 持續(xù)靜滴，在用藥后30分鐘及以后每2小時(shí)測(cè)1次血鈣，使血鈣濃度維持在2mmol/L。

3. 心動(dòng)過(guò)緩或高度房室傳導(dǎo)阻滯時(shí)，應(yīng)用阿托品、異丙腎上腺素;必要時(shí)可安裝臨時(shí)心臟起搏器。

4. 心功能不全者，應(yīng)限制輸液速度，可應(yīng)用異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和利尿劑等。

5. 低血壓，可給予多巴胺或去甲腎上腺素等。

6. 其他對(duì)癥治療。

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	5g
危險(xiǎn)性類別
[危險(xiǎn)性類別]	非危險(xiǎn)品