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 6-氯嘌呤核苷

中文名稱     6-氯嘌呤核苷

中文同名     6-氯嘌呤脫氧核苷

英文名稱     6-Chloropurine riboside

化學(xué)式        C10H11ClN4O4

分子量        286.67

CAS編號    2004-06-0

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項目       指標值

含量,％         ≥98%

灼燒殘渣(以硫酸鹽計)，％ ≤0.02

水溶解試驗 合格

PSA：        122.75000

LOGP：     -1.65270

熔點 >300 °C(lit.) 

沸點 209.98°C (rough estimate) 

密度 1.86 

折射率 1.8010 (estimate)

化學(xué)特性

6-氯嘌呤核苷為無色結(jié)晶粉末，對空氣敏感。微溶于水，微溶于甲醇和二甲亞砜。熔點 158-163℃(dec.)。比旋光 [α]20/D-45º(c=0.8,H2O),對環(huán)境無危害。

產(chǎn)品用途

6-氯嘌呤核苷用于生化研究。

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。      

4.遠離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

嘌呤的制備的制作方法

本發(fā)明涉及一種制備藥物化合物的方法。

具有如下通式的化合物2-氨基-6-氯嘌呤(ACP) 是制備核苷類似物抗病毒劑的有用的中間體，如penciclovir(原先叫做BRL39123)和famciclovir(原先叫做BRL42810)，分別描述在EP-A-141927(實施例1)和EP-A-182024(實施例2)中。該中間體在9位被合適的支鏈前體取代，接著將6-氯基團轉(zhuǎn)換為羥基(鳥嘌呤)或氫(2-氨基嘌呤)。

一種從ACP制備的方法概述在EP-A-302644和美國專利號5175288中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種比具體描述在該出版物中的方法優(yōu)越的改進方法。其重要區(qū)別在于在原先的方法里嘌呤分子6-位的氯基在該方法的初期被消除(參見反應(yīng)流程1)。在本發(fā)明的方法中通過在整個流程中將6-氯取代基保留在分子中，只是在最后一步將其消除，獲得了產(chǎn)率的顯著提高和加工好處(參見反應(yīng)流程2)。通過使工藝流程更為有效，并且除去了柱色譜步驟(該柱色譜步驟會使不利的路徑作為生產(chǎn)方法)，總產(chǎn)率從10.6％增加到41％。

相應(yīng)地，本發(fā)明提供一種從ACP制備penciclovir/famciclovir的方法，該方法包括如EP-302644所述的從ACP制備的方法，其特征在于在脫羧和水解步驟后將6-氯取代基消除。

因為在偶合步驟沒有采用含水的稀釋物沉淀產(chǎn)品，從而具有大的容量優(yōu)勢，二甲基甲酰胺(DMF)更容易回收，因為它不必從大量的水中分離。

本發(fā)明的方法有更大的總?cè)莘e效率。

用下面的實施例說明本發(fā)明。實施例1(步驟1產(chǎn)物)

2-氨基-6-氯-9-(2-甲酯基丁酸甲酯-4-基)嘌呤的制備將2-氨基-6-氯嘌呤(9.18g，53.1毫摩爾)、3-溴-1，1，1-丙三羧酸三乙酯(20.33g，57.3毫摩爾)、碳酸鉀(11.1g，80.3毫摩爾)和DMF(190ml)的混合物在60-63℃下一起攪拌22小時。在此之后將反應(yīng)混合物用塞里床熱過濾，并將濾餅用DMF(30ml)洗滌。將濾液和洗滌液合并，在高真空蒸餾下除去溶劑，得到粗紅棕色油。將該紅棕色油溶解在甲醇(140ml)中，冷卻到20℃，然后在攪拌下加入甲醇鈉1.2g)的甲醇溶液(40ml)。約20分鐘后形成沉淀物，并繼續(xù)攪拌約1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到15℃，并在此溫度下保持30分鐘。將產(chǎn)品濾出，用甲醇(10ml)洗滌，并在40℃、真空下干燥16小時。產(chǎn)率12.0g，純度為95％。實施例2(步驟2產(chǎn)物)9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)-2-氨基-6-氯嘌呤的制備將2-氨基-6-氯-9-(2-甲酯基丁酸甲酯-4-基)嘌呤32.7g，0.1摩爾)、硼氫化鈉(11.5g，0.3摩爾)和二氯甲烷(125ml)在20℃下攪拌。在冷卻下將反應(yīng)溫度保持在20-22℃的同時，在約2.0小時內(nèi)滴加入甲醇(75ml)。讓反應(yīng)混合物再攪拌1.5小時。加入水(100ml)，接著在將反應(yīng)溫度保持在20～22℃下滴加濃鹽酸(20～22ml)，使pH值在6.7～7.0之間。在真空下除去二氯甲烷和甲醇，直至得到150ml的反應(yīng)液量。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，并在此溫度下攪拌30分鐘。將生成的沉淀物濾出，并將產(chǎn)物濾餅用冷水(20ml)洗滌。將所得到的濕固體物(40～50g)與二氯甲烷(250ml)溶液中的三乙胺(15ml)和4-二甲氨基吡啶(1.0g)一起攪拌。在20～30分鐘內(nèi)將乙酐(75ml，0.79摩爾)以這種速率滴加入以控制回流。將反應(yīng)混合物在回流下再加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，并用20％(重量比)的氫氧化鈉中和至pH6.4～6.5。將二氯甲烷層分離，并將水相用二氯甲烷(100ml)萃取。將合并的二氯甲烷相蒸發(fā)至干燥。將粗的濕固體物從75ml甲醇∶水(3∶1)中重結(jié)晶，在過濾前將沉淀物冷卻到-5℃約1小時。將產(chǎn)品用0℃的冷甲醇∶水(3∶1)洗滌，并在40℃真空爐中干燥16小時。產(chǎn)率23g，純度為97％～98％。實施例3(步驟3產(chǎn)品)a)9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基丁-1-基)-2-氨基嘌呤-famciclovir的制備將9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基丁-1-基)-2-氨基-6-氯嘌呤(15.4g，43毫摩爾)、5％鈀/碳(6.16g)、三乙胺(6.6ml，47毫摩爾)和乙酸乙酯(77ml)在高壓釜內(nèi)、50℃和氫氣中、1巴壓力下攪拌3～5小時。在反應(yīng)完成后，將混合物從高壓釜中取出，用乙酸乙酯(30ml)洗滌高壓釜，使洗液保持在50℃下。將主反應(yīng)混合物濾過塞里床，接著將洗液最后將乙酸乙酯(30ml)濾過塞里床。將水(40ml)加入到合并的乙酸乙酯濾液和洗液中。將乙酸乙酯蒸發(fā)至干燥，得到粗的白色固體。將該固體從正丁醇(62ml)中重結(jié)晶，在過濾前將冷卻的溶液在0～5℃攪拌3小時。將產(chǎn)品濾出，并用母液洗滌。將該固體再懸浮在正庚烷(50ml)中，攪拌30分鐘并過濾。將產(chǎn)品在40℃、真空下干燥16小時。產(chǎn)率11～11.3gb)9-(4-羥基-3-羥甲基丁-1-基)鳥嘌呤-penciclovir的制備。

將9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基-丁-1-基)-2-氨基-6-氯嘌呤(10g，28.1毫摩爾)、甲酸(96％，6.3ml)和水(55ml)的混合物攪拌并加熱至回流約4小時。冷卻后，將該溶液與氫氧化鈉溶液(12.5M，27ml)混合而被堿化，將所得到的溶液攪拌1.5小時。加入甲酸而將溶液中和。將生成的漿料加熱至回流(約105℃)，然后冷卻至40～45℃，并攪拌約3小時。將粗產(chǎn)品分離并用水(20ml)洗滌。將分離的產(chǎn)物溶解在氫氧化鈉溶液(3M，80ml)中。加入碳(約1.5g)，并將該漿料攪拌約1小時，然后過濾除去碳并用水(20ml)洗滌。加入甲酸將溶液中和，并加熱到約100℃而將生成的沉淀物再溶解，然后再冷卻。將沉淀的產(chǎn)物攪拌約3小時，然后分離，并在干燥前用水(2×20ml)洗滌。產(chǎn)率5.3～5.5g。EP-A-302644的方法 本發(fā)明的方法 (流程2)

權(quán)利要求

1.一種制備具有下列通式(A)的化合物的方法 其中X是氫、羥基、氯、C1～6烷氧基或苯基C1～6烷氧基；Ra和Rb是氫，或酰基或其磷酸酯衍生物，該方法包括(i)通式(I)的化合物的制備 其中，R1是C1～6烷基或苯基C1～6烷基，其中苯基被任選取代；R2是氫、羥基、氯、C1～6烷氧基、苯基C1～6烷氧基或氨基；R3是鹵素、C1～6烷基硫代、C1～6烷基磺?；?、疊氮基、氨基或被保護的氨基，該制備包括將通式(II)的化合物與通式(V)的化合物的反應(yīng) 通式(II)中，R2和R3如通式(I)所定義； 通式(V)中，L是離去基團，R1如通式(I)所定義；得到通式(VI)的化合物 然后，通過脫羧反應(yīng)將通式(VI)的中間體化合物轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物，并且在必要時或根據(jù)需要，將變量R1、R2和R3轉(zhuǎn)化為其它值的R1、R2和R3；(ii)通過將變量R3(當(dāng)R3不是氨基時)轉(zhuǎn)化為氨基，將酯基CO2R1還原為CH2OH，并任選地形成?；蚱淞姿?/span>酯衍生物而將所得到的通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(A)的化合物，在必要時或根據(jù)需要將通式I的化合物中的變量R2轉(zhuǎn)化為通式(A)的化合物中的變量X；其特征在于在通式(I)中R2是氯。

2.一種制備如權(quán)利要求1所定義的通式(I)的化合物的方法，該方法包括將通式(II)(式中，R2和R3如權(quán)利要求1所定義)的化合物與通式(V)(式中R1是C1～4烷基，L是鹵素)的化合物反應(yīng)，接著將生成的通式(VI)的化合物脫羧，并且在必要時或根據(jù)需要，將所生成的通式(I)的化合物中的R1、R2和R3互換為如權(quán)利要求1中所定義的通式(I)中的R1、R2和R3的其它值。

3.一種具有通式(I)的化合物(式中R2是氯)或其鹽 式中，R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義。

4.一種根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中，R1是甲基或乙基，R3是氨基。

5.2-氨基-6-氯-9-(2-甲酯基丁酸甲酯-4-基)嘌呤。

6.一種根據(jù)權(quán)利要求1制備9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(famciclovir)的方法。

7.一種根據(jù)權(quán)利要求1制備9-(4-羥基-3-羥甲基丁-1-基)鳥嘌呤(penciclovir)的方法。

8.一種從2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)制備famciclovir的方法，該方法包括如EP-A-302644所述的從ACP制備的方法，其特征在于在脫羧和水解步驟后將6-氯取代基消除。

9.一種從2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)制備penciclovir的方法，該方法包括如EP-A-302644所述的從ACP制備的方法，其特征在于在脫羧和水解步驟后將6-氯取代基消除。

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產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	5g