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 紫杉醇

中文名稱    紫杉醇

中文同名    紅豆杉提取物;特素;紫素;合成紫杉醇;泰素;

英文名稱    Paclitaxel

化學(xué)式       C47H51NO14

分子量       853.91

CAS編號(hào)   33069-62-4

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目   指標(biāo)值

含量，%    ≥98%

PSA：     221.29000

LOGP：   4.12660

蒸氣壓 0mmHg at 25°C

折射率 -49 ° (C=1, MeOH)

閃點(diǎn)  532.644°C

熔點(diǎn)  213?°C (dec.)(lit.)

沸點(diǎn)  957.115°C at 760 mmHg

密度  1.39g/cm3

化學(xué)特性

紫杉醇為白色粉末

產(chǎn)品用途

1.紫杉醇用作廣譜抗腫瘤植物藥，用于卵巢癌、乳腺癌等。

2.抗腫瘤藥。用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性卵巢癌。廣譜抗腫瘤植物藥，用于治療卵巢癌、乳腺癌等病癥

3.治療卵巢癌和鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌、乳腺癌有良好效果,對(duì)治療前列腺癌、、頭頸部癌、食管癌、生殖細(xì)胞腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、淋巴瘤、膀胱癌、上消化道癌、小細(xì)胞性和非小細(xì)胞性肺癌前景良好。 

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

制備方法

由紫杉樹皮、木質(zhì)根部、樹葉、嫩枝和幼苗中分離提純的天然產(chǎn)物，含量以樹皮中最高。紫杉在中國植物學(xué)志中的學(xué)名為紅豆杉，植物分類歸裸子植物亞門，松杉綱，紫杉目，紅豆杉科，紅豆杉屬。紅豆杉科含5屬23種，我國有4屬12種和1變種，分別為西藏紅豆杉或喜馬拉雅紅豆杉(Taxus wallichinanaZucc.)，云南紅豆杉(Taxus yunnanensis)，南方紅豆杉(Taxus chinensis vat．Mairei)和東北紅豆杉(Taxus cuspidata)。分布在西藏、云南、貴州、四川、廣西、廣東、湖南、湖北、江西、福建、浙江、安徽、河南、山西、陜西、甘肅和吉林山區(qū)。

   由紅豆杉屬植物的樹皮或樹葉中提取。紅豆杉樹皮或樹葉陰干，磨細(xì)后，和95%乙醇提取。提取液濃縮至干，剩余物用水和二氯甲烷混合攪拌。靜置分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取多次。提取液和有機(jī)層合并后，濃縮至干。剩余物溶入醋酸乙酯-甲醇(3：1)，和新鮮硅藻土拌和后，減壓蒸除溶劑。剩余的粉末進(jìn)行快速柱層析，先用己烷洗，后用二氯甲烷洗脫。收集后者，減壓蒸去二氯甲烷。剩余物溶于醋酸乙酯，用70套(每套3～4根)裝有硅膠的中壓快速色譜柱進(jìn)行層析，用不同配比的己烷-丙酮洗脫。收集含產(chǎn)物的組分，濃縮。剩余物再經(jīng)裝有硅膠的中壓快速色譜柱純化，用不同配比的甲醇-二氯甲烷洗脫。收集含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮至于。剩余物再經(jīng)制備型高效液相色譜儀分離，得到的產(chǎn)物再用含水甲醇重結(jié)晶2次，即得紫杉醇純品。產(chǎn)率：樹皮0.028%，樹葉0.0088%。收率：樹皮93.3%，樹葉88%。熔點(diǎn)212～214℃，[α]D20-49°(1%，氯仿)。

   中國紅豆杉莖皮經(jīng)粉碎，陰干后，用1％檸檬酸水溶液浸泡24h后開始滲漉。用二氯甲烷萃取滲漉液，萃取液干燥后，濃縮，真空抽干。用硅膠進(jìn)行2次柱層析，收集的流出液中含有紫杉醇和三尖杉寧堿?；谒鼈儌?cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，把它們?nèi)苡谒穆然贾屑愉?，只?duì)三尖杉寧堿進(jìn)行溴化，再經(jīng)硅膠柱層析，可得只含紫杉醇的流出液，經(jīng)處理后，得紫杉醇精品，含量99.19%，收率4.5×10-5，回收率70%。

概述

 1963年美國化學(xué)家瓦尼（M.C. Wani）和沃爾（Monre E. Wall）首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉（Pacific Yew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實(shí)驗(yàn)中，Wani和 Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾（Andre T. McPhail）合作，通過X-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)，一種三環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）。紫杉醇是一種從裸子植物紅豆杉的樹皮分離提純的天然次生代謝產(chǎn)物，經(jīng)臨床驗(yàn)證，具有良好的抗腫瘤作用，特別是對(duì)癌癥發(fā)病率較高的卵巢癌、子宮癌和乳腺癌等有特效。

    紫杉醇是近年國際市場上最熱門的抗癌藥物，被認(rèn)為是人類未來20年間最有效的抗癌藥物之一。近年來地球人口和癌發(fā)率呈爆發(fā)性增長，對(duì)紫杉醇的需求量亦明顯增大。目前臨床和科研所需的紫杉醇主要是從紅豆杉中直接提取，由于紫杉醇在植物體中的含量相當(dāng)低（目前公認(rèn)含量最高的短葉紅豆杉樹皮中也僅有0.069%），大約13.6kg的樹皮才能提出1g的紫杉醇，治療一個(gè)卵巢癌患者需要3-12棵百年以上的紅豆杉樹，也因此造成了對(duì)紅豆杉的大量砍伐，致使這種珍貴樹種已瀕臨滅絕。加之紫杉本身資源很貧乏，而且紅豆杉屬植物生長緩慢，這對(duì)紫杉醇的進(jìn)一步開發(fā)利用造成了很大的困難?；瘜W(xué)合成盡管已完成，但由于需要的條件嚴(yán)格，產(chǎn)量低，經(jīng)費(fèi)高，不具有產(chǎn)業(yè)意義?，F(xiàn)在紫杉醇的半合成方法已比較成熟，被認(rèn)為是除人工種植外，擴(kuò)大紫杉醇來源的有效途徑。半合成法可以更大限度地利用植物資源，但與直接提取紫杉醇的辦法并無本質(zhì)上區(qū)別，需要消耗大量紅豆杉樹木，仍然不能從根本上解決植物源匱乏的問題。顯然從紅豆杉植物組織中提取紫杉醇受到極大限制，尋找獲取紫杉醇的新途徑具有十分重要的意義。

注意事項(xiàng)

1.血液學(xué)毒性：為限制劑量提高的主要因素，一般在白細(xì)胞低于1500／mm3時(shí)應(yīng)輔助應(yīng)用G-CSF，血小板低于30，000／mm3時(shí)應(yīng)輸成分血。

2.過敏反應(yīng)：除了預(yù)處理外，如只有輕微癥狀如面潮紅、皮膚反應(yīng)、心率略快、血壓稍降可不必停藥，可將滴速減慢。但如出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)如血壓低、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹，應(yīng)停藥并給以適當(dāng)處理。有嚴(yán)重過敏的病人下次不宜再次應(yīng)用紫杉醇治療。

3.神經(jīng)系統(tǒng)：最常見為指趾麻木。有約4％的病人，特別是高劑量時(shí)可出現(xiàn)明顯的感覺和運(yùn)動(dòng)障礙及腱反射減低。曾有個(gè)別報(bào)告在滴注時(shí)發(fā)生癲癇大發(fā)作。

4.心血管：一過性心動(dòng)過速和低血壓較常見，一般不需處理。但在滴注的第一小時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察，以后除有嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯的病人不必每小時(shí)觀察一次。

5.關(guān)節(jié)和肌肉：半數(shù)左右的病人在用藥后2～3天會(huì)感到關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，與所用劑量相關(guān)。一般在幾天內(nèi)恢復(fù)。在給予G-CSF的病人肌肉痛會(huì)加重。

6.肝膽系統(tǒng)：由于紫杉醇大部由膽汁中排出，對(duì)有肝膽疾病的病人應(yīng)謹(jǐn)慎觀察。在數(shù)千例的資料中約8％的病人有膽紅素升高，23％的病人堿性磷酸酶升高，18％有谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。但目前尚無資料說明紫杉醇對(duì)肝功有嚴(yán)重?fù)p害。

7.其他：消化道反應(yīng)雖常見但一般不重，少數(shù)可有腹瀉和粘膜炎。輕度脫發(fā)也較常見。 

分離純化

它包括ａ、萃取，以紅豆杉為原料獲得含有紫杉醇的提取物；ｂ、去除膠質(zhì)，除去提取物中的膠質(zhì)雜質(zhì)；ｃ、分離純化。

  其特征在于：紫杉醇生產(chǎn)工藝如下：紅豆杉樹皮粉碎（越細(xì)越好），８５％～９５％酒精（料液比是多少？）３５－５５℃熱回流浸提三次（每一次需要多少時(shí)間？），５０－７０℃真空減壓濃縮至熱測比重１．１～１．２ｇ／ｍｌ，氯仿萃取，萃取液濃縮成膏狀，得紫杉醇含量１％氯仿膏，將紫杉醇含量１％氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，填裝到層析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脫，ＴＬＣ檢測，分段合并濃縮，得紫杉醇含量５～８％半成品，將紫杉醇含量５～８％半成品加丙酮溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，填裝到層析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脫，ＴＬＣ檢測，分段合并濃縮，得紫杉醇含量２０～２５％半成品，用丙酮－石油醚系統(tǒng)結(jié)晶３～４次，抽濾，５０℃真空減壓干燥，得紫杉醇含量７５～８０％半成品，１６Ｍｐａ壓力層析分離，ＴＬＣ檢測，分段合并濃縮，目標(biāo)段濃縮物丙酮－石油醚結(jié)晶，抽濾，干燥，得紫杉醇含量≥９９．５％成品；

  去除膠質(zhì)的過程為：高壓硅膠層析柱層析去除膠質(zhì)，同時(shí)將紫杉烷化合物分離為紫杉醇、三尖杉寧堿、７－表紫杉醇３部分。

提取方法

(1)取云南紅豆杉枝葉，經(jīng)粉碎機(jī)粉碎；

(2)將粉碎后的云南紅豆杉枝葉經(jīng)0.1％～0.15％有機(jī)酸、1.0％～5.0％丙酮或醇的混合水溶液做提取劑，提?。?/span>

(3)經(jīng)過第一次浸提后的渣，再經(jīng)醇類有機(jī)溶劑的浸泡提取得到紫杉醇粗品；

(4)紫杉醇粗品經(jīng)過AB-8型樹脂做樹脂柱純化；

(5)再經(jīng)過乙腈結(jié)晶，甲醇、二氯甲烷和正己烷的混合溶劑體系結(jié)晶，從而得到高純度的紫杉醇產(chǎn)品。

其中，所述云南紅豆杉枝葉粉粹為100～200目。

其中，所述提取劑為0.1％～0.15％有機(jī)酸、1.0％～5.0％丙酮或醇的混合水溶液，其體積比例為0.1％～0.15％：1.0％～5.0％：98.9％～94.85％。

其中，所述提取液經(jīng)回收后再循環(huán)使用。

其中，所述醇類有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。

其中，所述混合溶劑為甲醇、二氯甲烷和正己烷，其體積比例為1：2：6。

其中，所述乙腈結(jié)晶為10～15℃放置6小時(shí)析晶，其作用為去除雜質(zhì)，達(dá)到逐步提高天然紫杉醇純度的。

其中，所述混合溶劑體系結(jié)晶為甲醇、二氯甲烷和正己烷的混合溶劑體系，其體積比例為1：2：6，攪拌4小時(shí)，控溫10～15℃析晶，其作用為去除雜質(zhì)，達(dá)到逐步提高天然紫杉醇純度的。

所述AB-8型樹脂做樹脂柱純化的特點(diǎn)為此型號(hào)的的樹脂對(duì)天然紫杉醇的具有特征性，能更好的純化天然紫杉醇。

其中步驟(2)中，采用折返式逆流提取方式進(jìn)行。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明研發(fā)一種天然紅豆杉提取純化的工藝路線，并實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，產(chǎn)品純度達(dá)到98％以上，最大單雜小于0.1％。

創(chuàng)新點(diǎn)：

(1)自有的技術(shù)，以云南紅豆杉枝葉為原料提取天然紫杉醇；

(2)采用水溶性的混合溶液將紅豆杉枝葉中的大量雜質(zhì)去除，在使用醇類有機(jī)溶劑將紫杉醇粗品提取出來；

(3)采用AB-8型樹脂做樹脂柱純化，再經(jīng)兩次結(jié)晶精制即可得到高純度的天然紫杉醇；

附圖說明

圖1為發(fā)明的工藝流程圖。

圖2為本發(fā)明制備的產(chǎn)品的高效液相色譜圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

圖1為本發(fā)明的工藝流程圖，如圖1所示，一種天然紫杉醇的提取方法，包括以下步驟：

10kg粉碎的云南紅豆杉枝葉從萃取設(shè)備入口分10分鐘均勻的連續(xù)投入，將配制好的200kg混合水溶液(醋酸0.1％，丙酮2.0％的水溶液)提取液同時(shí)勻速打入提取設(shè)備，浸泡液自流至1.0噸儲(chǔ)罐，浸泡液經(jīng)回收后再轉(zhuǎn)入下批次提取程序，固體浸提渣經(jīng)過壓榨機(jī)壓榨除去絕大部分的水后，再折返進(jìn)入提取設(shè)備，打入60kg甲醇，均按照10分鐘完成的速度進(jìn)料，提取完成后，將提取液減壓濃縮至無液滴滴出，10L丙酮溶清后與AB-8型樹脂制樣，樹脂柱洗脫純化，將洗脫液濃縮至干，2L乙腈加熱至60℃溶清，真空減壓除去1L乙腈，10～15℃放置6小時(shí)析晶，過濾后得到固體，使用2L的甲醇和二氯甲烷(甲醇：二氯甲烷＝0.66：1.34)的混合溶劑將固體溶清，攪拌下加入4L的正己烷，攪拌4小時(shí)，控溫10～15℃析晶，過濾烘干后所得固體即為天然紫杉醇成品，包裝送檢。

實(shí)施例2

一種天然紫杉醇的提取方法，包括以下步驟：

100kg粉碎的云南紅豆杉枝葉從萃取設(shè)備入口分80分鐘均勻的連續(xù)投入，將配制好的2000kg混合水溶液(醋酸0.1％，丙酮2.0％的水溶液)提取液同時(shí)勻速打入提取設(shè)備，浸泡液自流至10噸儲(chǔ)罐，浸泡液經(jīng)回收后再轉(zhuǎn)入下批次提取程序，固體浸提渣經(jīng)過壓榨機(jī)壓榨除去絕大部分的水后，再折返進(jìn)入提取設(shè)備，打入600kg甲醇，均按照80分鐘完成的速度進(jìn)料，提取完成后，將提取液減壓濃縮至無液滴滴出，100L丙酮溶清后與AB-8型樹脂制樣，樹脂柱洗脫純化，將洗脫液濃縮至干，20L乙腈加熱至60℃溶清，真空減壓除去10L乙腈，10～15℃放置6小時(shí)析晶，過濾后得到固體，使用20L的甲醇和二氯甲烷(甲醇：二氯甲烷＝0.66：1.34)的混合溶劑將固體溶清，攪拌下加入40L的正己烷，攪拌4小時(shí)，控溫10～15℃析晶，過濾烘干后所得固體即為天然紫杉醇成品，包裝送檢。

紫杉醇的制造方法有三種。第一種是合成法,第二種是細(xì)菌培養(yǎng)法,第三種是從紅豆杉中直接分離制取。前兩種方法雖已取得重大研究成果,但均未實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,目前從天然或栽培的紅豆杉中分離仍是生產(chǎn)紫杉醇的主要途徑。其分離過程一般是甲醇或乙醇浸出(或超離界提取)→己烷脫酯→二氯甲烷或氯仿萃取得粗提物→多次硅膠柱層析→制備性HPLC、TLC、HSCCC純化→重結(jié)晶得產(chǎn)品。由于硅膠柱層析很難將紫杉醇與另一衍生物分開且產(chǎn)品收率低,等人采用O3選擇性氧化分子中的烯鍵,然后再經(jīng)硅膠柱層析將紫杉醇純化。近年來,采用高分子樹脂進(jìn)行紅豆杉粗提物的脫色及分離取得很大進(jìn)度,克服了原各種分離方法收率低、產(chǎn)量小、成本高、生長周期長等問題。 2. 7-三乙基硅烷10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ的制備 在反應(yīng)瓶中加入10-脫乙酰卡巴亭Ⅲ1.0g(1.8mmol)和無水吡啶100ml,攪拌溶解,在通N2保護(hù)下,緩慢滴加三乙基氯硅烷6.7ml(6.0g,40mmol),滴畢#反應(yīng)液呈黃色#降溫至0oC,于0oC下攪拌反應(yīng)24h.加乙酸乙酯200ml和水200ml,充分?jǐn)嚢韬箪o置分層,分取有機(jī)層,用飽和硫酸銅溶液(300ml×3),洗滌,直至將過量的吡啶全部除去,用水100ml洗滌,再用飽和NaCl水溶液100ml洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,濃縮剩余物經(jīng)230~400目硅膠-60(Merck)柱色譜純化,用二氯甲烷/甲醇(體積比99:1)洗脫#得化合物7-三乙基硅烷10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ1.12g,收率79%,mp256~257 oC(二氯甲烷/戊烷). 3. 7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ的制備 在反應(yīng)瓶中加入化合物7-三乙基硅烷10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ1.0g(1.5mmol)和無水吡啶43ml,降溫至0oC,攪拌滴加乙酰氯0.6ml,滴畢,仍在0oC下繼續(xù)攪拌反應(yīng)20h.加乙酸乙酯和水各50ml,充分?jǐn)嚢?靜置分層,用乙酸乙酯(30ml×2)提取水相,合并有機(jī)相,用飽和硫酸銅溶液洗滌至吡啶完全除去,然后依次序用水洗、飽和氯化鈉溶液洗滌. 無水NaSO4干燥,過濾,將濾液減壓濃縮,濃縮剩余液經(jīng)230~400目硅膠-60(Merck)柱色譜純化[洗脫劑:二氯甲烷/甲醇(體積比99:1)],得7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.03g, 收率86%,mp253~254oC(二氯甲烷/戊烷). 4. [2aR-[2aα,4β, 4aβ, 6β,9α-(αR*, βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(苯甲酰氨基)-α-羥基苯丙酸6,12b-雙(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,11-二羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環(huán)癸并 苯并 氧雜丁環(huán)-9-基酯(紫杉醇)的合成 在反應(yīng)瓶中加入化合物7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.0g(1.4mmol)和無水甲苯70ml, 攪拌溶解, 再在攪拌下加入N-苯甲酰-(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸[N-benzoyl-(2R,3S)-3-phenylisoserine]1.3g(4.6mmol),再加入碳化雙(環(huán)己基亞胺)DCC470mg(4.5mmol),攪拌反應(yīng)5min,后加入二甲基氨基吡啶(DMAP)350mg(2.8mmol)攪拌4min, 加熱至75oC,攪拌反應(yīng)10h.冷卻至室溫,用適量乙酸乙酯稀釋,靜置分層,分取有機(jī)層,依次用飽和NaHCO3水溶液洗3次,用水洗2次用飽和NaCl水溶液洗滌2次,然后用無水Na2SO4干燥,過濾,將濾液減壓濃縮,剩余濃縮液經(jīng)硅膠柱色譜純化,得C-7保護(hù)的紫杉醇衍生物,將其溶于預(yù)先冷至0oC的含0.5%鹽酸的乙醇溶液62ml中,于0oC下通N2保護(hù)攪拌30h(用TLC跟蹤確認(rèn)衍生物完全消失,反應(yīng)即達(dá)終點(diǎn),停止反應(yīng)).反應(yīng)液用乙酸乙酯450ml稀釋,攪拌均勻后,用水洗滌,靜置分層.分取有機(jī)層,再用水洗滌5次,用飽和NaCl水溶液洗滌2次,然后用無水Na2SO4干燥,過濾,將濾液減壓濃縮,經(jīng)硅膠[230~400目硅膠-60(Merck)]柱色譜純化[洗脫劑:二氯甲烷/甲醇(體積比90:10)],得含目的產(chǎn)物的洗脫液經(jīng)后處理后的產(chǎn)物,再將其用含水甲醇結(jié)晶,得9..mg,收率89%,mp194~195 oC.

 

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	1g