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 三乙基硅烷

 

中文名稱     三乙基硅烷

中文同名     三乙基一氫硅烷;三乙基銦

英文名稱     Triethylsilane

化學(xué)式        C6H16Si

分子量        116.28

CAS編號    617-86-7

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項目       指標(biāo)值

含量,％         ≥99%

PSA：         0.00000

LOGP：       2.27320

熔點 -157°C 

沸點 107-108 °C(lit.) 

密度 0.728 g/mL at 25 °C(lit.) 

蒸氣壓 >1 hPa (20 °C) 

折射率 n20/D 1.412(lit.) 

閃點 25 °FChemicalBook

含量           99%

 

化學(xué)特性

三乙基硅烷無色透明液體，能與乙醇、乙醚混溶，不溶于水并分解。沸點 107-109℃/760mmHg。密度 ρ(20)0.728-0.731g/mL。折光率 n20/D1.412。閃點 26.6℉/-3℃，高度易燃，具刺激性。對水體有輕度危害。

產(chǎn)品用途

1.三乙基硅烷用于有機(jī)合成及醫(yī)藥中間體，氫硅烷化劑；不同官能團(tuán)的還原劑，如酰鹵成醛，鹵代烷和仲醇成烴。精細(xì)化學(xué)品。

2.三乙基硅烷在堿水作用下，分子內(nèi)的Si-H鍵斷裂，放出氫氣，生成三乙基硅醇。與烷基鋰反應(yīng)，Si-H鍵中的氫原子被烷基取代。與烷氧基鋰反應(yīng)，生成三乙基烷氧基硅烷。三氯化鋁存在下，與氯化氫反應(yīng)，生成三乙基氯硅烷。在鉑催化劑作用下，可與鏈烯烴發(fā)生加成反應(yīng)?？捎扇?/span>基氯硅烷用氫化鋰或四氫鋰鋁還原來制取。用來合成有機(jī)硅化合物。

3.多功能還原劑；用于 2-色原烷醇還原反應(yīng)的研究；與 TES 可觀察到順式選擇性；合成一種用于治療疼痛的Nav1.7螺-羥吲哚阻斷劑；用于氧化還原引發(fā)的陽離子聚合反應(yīng)；用于環(huán)十二酮肟的Beckmann重排反應(yīng)；用于丙二烯與烯酮的區(qū)域選擇性還原偶聯(lián)反應(yīng)；用于苯乙烯催化聚合反應(yīng)后的再激活催化劑；用于有關(guān)預(yù)測有機(jī)硅閃點的研究。

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。      

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

卡格列凈原料藥和制劑的制作方法

1. 可由三乙基氯硅烷用氫化鋰或四氫鋰鋁還原來制取。

2. 在5升三頸燒瓶上安裝高效攪拌器、滴液漏斗和大管冷凝器。后者連干冰和丙酮冷卻的冷阱。用此瓶制成乙基溴化鎂(12.6摩爾)的乙醚溶液。在冷卻和劇烈攪件下向其中滴加406. 5克（30摩爾)三氯氫硅溶于1200毫升無水乙醚溶液。加料約需6小時。反應(yīng)混合物在室溫攪拌8小時，然后加熱回流1小時。用20塔板柱蒸餾除去乙醚，殘余物在蒸汽浴上加熱10小時。加180毫升水并攪拌使之水解，然后加372毫升濃鹽酸，分出水層，用2份500毫升乙醚萃取。將乙醚萃取液與產(chǎn)物合并，用水洗滌，然后在150克無水碳酸鉀上干燥2小時，經(jīng)4塔板柱分餾，得27.03克(77.5%)三乙基硅烷。

卡格列凈(canagliflozin)，商品名為Invokana，由強(qiáng)生公司研發(fā)的新型SGLT2抑制劑，用于治療Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美國FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生Invokana片(canagliflozin)用于治療2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列凈獲得了歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病。此外，卡格列凈還獲得了澳大利亞的批準(zhǔn)?？ǜ窳袃羰菑?qiáng)生公司最有前途的藥物候選者之一。強(qiáng)生公司旗下楊森部門具有該藥在北美、南美、歐洲、中東、非洲、澳大利亞、新西蘭及一些亞洲國家的銷售權(quán)。

卡格列凈的化學(xué)名稱為(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS號為842133-18-0?？ǜ窳袃魹镕DA批準(zhǔn)的第一個SGLT2抑制劑，屬于選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2(SGLT2)抑制劑的一類新藥，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白有兩種亞型，SGLT2為其中一個亞型，在近腎小管表達(dá)，參與大部分的管腔中濾過的葡萄糖的重吸收，卡格列凈能抑制SGLT2，使腎小管中的葡萄糖不能順利沖吸收，降低腎葡萄糖閾RTG)，從而降低血糖濃度。臨床用于Ⅱ型糖尿病?？ǜ窳袃羰巧鲜械牡谝粋€SGLT2抑制劑，日服一次，即可達(dá)到降血糖效果具有良好的耐受性，藥物相互作用低，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前已在多個國家上市。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種卡格列凈原料藥和制劑。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

第一方面，本發(fā)明提供了一種卡格列凈原料藥的制備方法，包括如下步驟：

S1、四氫呋喃存在條件下，化合物1與TMSCI/N-甲基嗎啉反應(yīng)生成化合物CAN-C

S2、化合物CAN-A與化合物CAN-C、MeOH反應(yīng)生成化合物E

S3、在二氯甲烷存在條件下，化合物E、醋酐、N-甲基嗎啉和DMAP混合，反應(yīng)生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反應(yīng)生成化合物CAN-G即所述卡格列凈原料藥。

優(yōu)選地，步驟S2中，所述化合物CAN-A先與正丁基鋰、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反應(yīng)，再加入CH3SO3H和MeOH反應(yīng)。

第二方面，本發(fā)明提供了一種前述的方法制備的卡格列凈原料藥。

第三方面，本發(fā)明提供了一種卡格列凈制劑，包括以下重量百分含量的各組分：前述的卡格列凈原料藥51％、微晶纖維素19.63％、無水乳糖19.63％、羥丙纖維素水溶液3％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6％、硬脂酸鎂0.74％。

優(yōu)選地，所述羥丙纖維素水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5％。

第四方面，本發(fā)明提供了一種卡格列凈制劑的制備方法，包括以下步驟：

A1、將稱好的卡格列凈原料藥、微晶纖維素、無水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻得到第一混合物；

A2、將羥丙纖維水溶液加入第一混合物中制成軟材，過20目篩后進(jìn)行制粒；

A3、將經(jīng)步驟A2制備的顆粒進(jìn)行干燥，過20目篩后，再加入硬脂酸鎂混合均勻戶壓片，即得。

優(yōu)選地，步驟A1中，所述卡格列凈原料藥需進(jìn)行預(yù)處理，包括過篩和微粉化處理。

優(yōu)選地，微晶纖維素、無水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂使用前需過60目篩。

優(yōu)選地，步驟A3中，所述干燥溫度為60℃，干燥時間為30分鐘。

現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：

1)本發(fā)明提供了一種新的卡格列凈原料藥的制備方法，反應(yīng)收率高、原料試劑易得的優(yōu)點，大幅降低了卡格列凈原料藥的生產(chǎn)成本；

2)本發(fā)明提供的制備方法，具有操作難度低、生產(chǎn)風(fēng)險低的有點，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的實現(xiàn)。

3)本發(fā)明制備的卡格列凈制劑具有溶出迅速，制備工藝簡單的優(yōu)點。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實施例1卡格列凈原料藥的制備

本實施例提供了一種卡格列凈原料藥的制備方法，反應(yīng)方程如下：

包括如下步驟：

S1、四氫呋喃存在條件下，化合物1與TMSCI/N-甲基嗎啉反應(yīng)生成化合物CAN-C

S2、化合物CAN-A與化合物CAN-C、MeOH反應(yīng)生成化合物E

S3、在二氯甲烷存在條件下，化合物E、醋酐、N-甲基嗎啉和DMAP混合，反應(yīng)生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反應(yīng)生成化合物CAN-G即所述卡格列凈原料藥。

步驟S2中，所述化合物CAN-A先與正丁基鋰、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反應(yīng)，再加入CH3SO3H和MeOH反應(yīng)。

本實施例制備的卡格列凈原料藥的收率為85％。

實施例2卡格列凈制劑及其制備

本實施例提供了一種卡格列凈制劑，包括以下重量百分含量的各組分：由實施例1制備的卡格列凈原料藥51％、微晶纖維素19.63％、無水乳糖19.63％、羥丙纖維素水溶液3％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6％、硬脂酸鎂0.74％。

所述羥丙纖維素水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5％。

以100mg處方用量計，包括：卡格列凈原料藥102mg、微晶纖維素39.62mg、無水乳糖39.62mg羥丙纖維素水溶液5mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12mg、硬脂酸鎂1.48mg。

以300mg處方用量計，包括：卡格列凈原料藥306mg、微晶纖維素117.78mg、無水乳糖117.78mg羥丙纖維素水溶液15mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉36mg、硬脂酸鎂4.44mg。

所述卡格列凈制劑的制備方法，包括以下步驟：

A1、將稱好的卡格列凈原料藥、微晶纖維素、無水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻得到第一混合物；

A2、將羥丙纖維水溶液加入第一混合物中制成軟材，過20目篩后進(jìn)行制粒；

A3、將經(jīng)步驟A2制備的顆粒進(jìn)行干燥，過20目篩后，再加入硬脂酸鎂混合均勻戶壓片，即得。

步驟A1中，所述卡格列凈原料藥需進(jìn)行預(yù)處理，包括過篩和微粉化處理。

微晶纖維素、無水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂使用前需過60目篩。

步驟A3中，所述干燥溫度為60℃，干燥時間為30分鐘。

制得的壓片規(guī)格為100mg規(guī)格和300mg規(guī)格。

100mg規(guī)格：片重0.2g，硬度控制在120N-150N；

300mg規(guī)格：片重0.6g，硬度控制在120N-150N。

本發(fā)明具體應(yīng)用途徑很多，以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。應(yīng)當(dāng)指出，以上實施例僅用于說明本發(fā)明，而并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。

產(chǎn)品信息
[重量]	500ml
[顏色]	無色液體
危險性類別
[危險性類別]	非危險化學(xué)品