什么是細(xì)胞色素P450單加氧酶
化學(xué)先生 / 2019-07-31
細(xì)胞色素P450是血紅素蛋白大家族中的重要一員,迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近4000種細(xì)胞色素P450基因，它們分布在生命進(jìn)化過程中“生命之樹”的所有分枝。
在哺乳動(dòng)物組織內(nèi)，細(xì)胞色素P450在藥物等外源化合物的新陳代謝、類固醇激素的合成、脂溶性維生素的代謝、不飽和脂肪酸向生物活性分子的轉(zhuǎn)化等過程中，起著十分重要的作用。在植物與昆蟲體內(nèi)的P450s也具有類似的功能，如合成激素、降解除草劑、殺蟲劑等。正是這種重要的代謝作用和獨(dú)特的化學(xué)與物理性質(zhì)，強(qiáng)烈地吸引著科學(xué)家從多方面去研究細(xì)胞色素P450。其中一個(gè)持續(xù)性的挑戰(zhàn)，是解釋血紅素鐵氧族活性中心和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，及其對(duì)各種底物分子的高專一性催化氧化和代謝功能，闡明活性氧(active oxygen)中間物結(jié)構(gòu)與電子構(gòu)型，為在溫和條件下活化分子氧和單加氧酶的化學(xué)模擬提供理論依據(jù)。
1926年Keilin首次使用分光光度法觀察昆蟲飛翔時(shí)的肌體振動(dòng)，發(fā)現(xiàn)有特殊的吸收光譜，并把細(xì)胞內(nèi)的吸光物質(zhì)定名為細(xì)胞色素。1955 年，Axelrod(SJ發(fā)現(xiàn)，在NADPH和分子氧存在下，老鼠肝勻漿微粒體碎片(mi-crosomal fraction)可對(duì)麻黃堿( ephedrine)進(jìn)行氧化代謝。1958 年，Klingenberg提出鼠肝微粒體含有能與一氧化碳結(jié)合的色素。繼之，Omura和Sato發(fā)現(xiàn)，與一氧化碳結(jié)合的微粒體色素是一種血紅素蛋白，它在450nm處有強(qiáng)吸收峰，因此將該類色素命名為"Cytgchrome P450”即“細(xì)胞色素P450".在450nm處的強(qiáng)吸收峰可歸因于PPIX-FelCO發(fā)色團(tuán)的Sorettπ*躍遷譜帶。1963 年Estabrook發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P450能夠催化腎上腺皮質(zhì)微粒體(adrenal cortex microsome)中17-羥基黃體酮(progesterone) 在C-21位置發(fā)生羥基化反應(yīng)，從而使細(xì)胞色素P450催化功能的研究取得了突破性進(jìn)展。早期，由于鼠肝微粒體中的氧化酶與膜結(jié)合，對(duì)此類蛋白很難進(jìn)行生物化學(xué)表征。后來，在生物化學(xué)家、酶化學(xué)家、藥理學(xué)家共同介人下，發(fā)現(xiàn)它可以催化許多不同的氧化轉(zhuǎn)化反應(yīng)，才對(duì)細(xì)胞色素P450 的結(jié)構(gòu)與功能有了更深的理解和認(rèn)識(shí)。
細(xì)胞色素P450最初是在鼠肝微粒體中發(fā)現(xiàn)的，事實(shí)上，它存在于所有的真核生物，如動(dòng)物、植物和真菌及部分原核微生物中。1967 年，Tehikawa和YamanoL9發(fā)現(xiàn)該類酶的純化方法可以簡(jiǎn)化，1975~ 1980年間，又有不同類型的細(xì)胞色素P450陸續(xù)被成功提純。
按照催化功能，細(xì)胞色素P450可以分為兩類0。類型工，指涉及留族化合物合成的哺乳動(dòng)物線粒體酶和絕大多數(shù)細(xì)菌酶類，在這一類別中電子從鐵-硫蛋白(Fe2S2) 遷移。類型I，對(duì)應(yīng)于哺乳動(dòng)物肝細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)網(wǎng)酶，它與藥物代謝有關(guān)，在第I類中，電子由含F(xiàn)AD和FMN的還原酶提供，其中FAD是NADPH的電子受體，F(xiàn)MN則將電子轉(zhuǎn)移到單加氧酶蛋白。圖4-1為不同類型酶的電子轉(zhuǎn)移循環(huán)示意圖。
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